【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于造影剂及其制备，涉及一种双响应型的t1-t2可切换mri造影剂及其制备方法与应用。
技术介绍
1、医学影像是疾病诊断和监测的重要工具。在不同的成像方式中，磁共振成像(mri)是目前常规临床实践中使用的一种成熟的医学成像方法，是最常用的肿瘤评估成像方式。mri的特点包括无创、无电离辐射、高时空分辨率和优越的软组织对比度，但是由于其固有的灵敏度比较低，因此常常需要造影剂的帮助，通常，常见的造影剂分为两种类型，一种是以gd基和mn基纳米材料为代表的t1型造影剂，另一种是以超顺磁性氧化铁纳米粒子(spions)为代表的t2型造影剂。t1造影剂提供一个逐渐变亮的信号对比，但是gd基和mn基纳米材料或多或少存在着生物安全性的问题。
2、极小氧化铁纳米颗粒（<4nm）是近年来发展出的一种新型t1型造影剂，其具有非常好的生物安全性，且其聚集状态的氧化铁纳米簇还可以由于磁耦合效应而成为一种t2型造影剂。利用这样的一种分散与聚集状态的转变可以实现t1亮信号和t2暗信号的相互转变。基于此，很多响应于肿瘤微环境的t1-t2或者t2-t1型造影剂被开发出来，肿瘤位置独特的信号变化能力大大增加了造影剂的特异性以及灵敏度。
3、然而，这些探针往往对单一条件有响应，如ph、谷胱甘肽(gsh)、乏氧或酶等。而单响应探针通常对病理组织缺乏绝对的特异性。因此，进一步提高造影剂的特异性是本领域技术人员亟需解决的问题。
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于提供一种双响应型的t1
2、为达到此专利技术目的，本专利技术采用以下技术方案：
3、第一方面，本专利技术提供了一种双响应型的t1-t2可切换mri造影剂，所述t1-t2可切换mri造影剂为第一造影剂和第二造影剂的混合物；
4、所述第一造影剂由内至外依次包括fe2o3纳米颗粒、第一点击功能层和第一屏蔽层，且所述第一点击功能层和第一屏蔽层分别独立地与fe2o3纳米颗粒连接；
5、所述第二造影剂由内至外依次包括fe2o3纳米颗粒、第二点击功能层和第二屏蔽层，且所述第二点击功能层和第二屏蔽层分别独立地与fe2o3纳米颗粒连接；
6、所述第一屏蔽层含有依次连接的ph响应基团和屏蔽基团；
7、所述第二屏蔽层含有依次连接的乏氧响应基团和屏蔽基团；
8、t1-t2可切换mri造影剂响应后，所述ph响应基团与所述乏氧响应基团均断裂，所述屏蔽基团脱落。
9、本专利技术提供的t1-t2可切换mri造影剂，其均以极小氧化铁纳米颗粒（esionps）作为核心，第一造影剂(ecn)/第二造影剂(ead)本身是一种t1型造影剂，通过在esionps表面修饰有点击基团，之后连接有ph/乏氧响应基团的长链屏蔽基团，对内部的点击基团进行掩蔽，得到能在水相稳定分散的双响应型的t1-t2可切换mri造影剂；所述t1-t2可切换mri造影剂，仅同时在微酸及乏氧的环境下才可以发生响应，屏蔽层中的ph/乏氧响应基团均断裂，屏蔽基团脱落，暴露出esionps表面的点击基团，从而高效交联成簇，实现造影信号从t1亮信号转变为t2暗信号，从而在肿瘤部位实现特异性的t2造影加强成像。
10、值得说明的是，本专利技术提供的双响应型的t1-t2可切换mri造影剂，如果仅仅只处于微酸或者乏氧中的一种环境，所述造影剂则仍然为t1造影剂，该设计大大提升了肿瘤诊断的精确度。另外，基于微酸和乏氧是大多数病症的显著特征，本专利技术的t1-t2可切换mri造影剂不仅仅可以特异性成像肿瘤，还可以去成像诸如动脉粥样硬化，类风湿性关节炎（ra）等等的病症，具有广阔的应用前景。
11、作为本专利技术优选的技术方案，所述ph响应基团包括-n=ch-基团。
12、优选地，所述乏氧响应基团包括-n=n-基团。
13、优选地，所述屏蔽基团包括pegm基团，其中pegm的分子量m为9000-12000，例如可以是9200、9500、10000、10500、11000、11500或11800等，但不限于所列举的数值，数值范围内其它未列举的数值同样适用。
14、本专利技术中，所述第一屏蔽层包括nh-pegn-n=ch-pegm基团；所述第二屏蔽层包括nh-pegn-ph-n=n-ph-pegm基团，其中ph为苯基，其中n为1800-2200，m为9000-12000。
15、值得说明的是，本专利技术中的peg均选自甲氧基peg(mpeg)。
16、优选地，在ph＜6.8和氧气分压＜10mmhg下，所述ph响应基团与所述乏氧响应基团均断裂，所述屏蔽基团脱落。
17、作为本专利技术优选的技术方案，所述第一点击功能层含有第一点击基团，所述第一点击基团包括n3基团。
18、本专利技术中，所述第一点击功能层包括pegn-n3基团，其中n为1800-2200。
19、优选地，所述第二点击功能层含有第二点击基团，所述第二点击基团包括dbco(二苯并环辛炔)基团。
20、本专利技术中，所述第二点击功能层包括pegn-dbco基团，其中pegn的分子量n为1800-2200。
21、优选地，所述fe2o3纳米颗粒的表面修饰有修饰基团，所述修饰基团包括五氟苯酚酯(dopac-pfp)。
22、优选地，所述修饰基团分别独立地与ph响应基团、第一点击基团相连接。
23、优选地，所述修饰基团分别独立地与乏氧响应基团、第二点击基团相连接。
24、值得说明的是，本专利技术在esionps表面连接有点击基团，之后连接具有ph/乏氧响应基团的长链屏蔽基团对内部的点击基团进行掩蔽，当同时在微酸及乏氧的环境下，屏蔽层中的ph/乏氧响应基团均断裂，使得长链屏蔽基团脱落，暴露出esionps表面的点击基团，之后在点击化学的作用下，使esionps发生快速聚集，并发生t1到t2造影信号的快速切换。
25、作为本专利技术优选的技术方案，所述第一造影剂与所述第二造影剂的摩尔比为1:(1-1.2)，例如可以是1:1.02、1:1.04、1:1.06、1:1.08、1:1、1:1.12、1:1.14、1:1.16或1:1.18等，但不限于所列举的数值，数值范围内其它未列举的数值同样适用。
26、优选地，所述fe2o3纳米颗粒的平均粒径＜4nm，例如可以是3.8nm、3.6nm、3.2nm、3nm、2.8nm、2.6nm、2.2nm或2nm等，但不限于所列举的数值，数值范围内其它未列举的数值同样适用。
27、优选地，所述t1-t2可切换mri造影剂响应后，聚集形成纳米簇的平均粒径≤150nm，聚集形成纳米簇的平均粒径≤150nm，例如可以是140nm、130本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种双响应型的T1-T2可切换MRI造影剂，其特征在于，所述T1-T2可切换MRI造影剂为第一造影剂和第二造影剂的混合物；
2.根据权利要求1所述的T1-T2可切换MRI造影剂，其特征在于，所述pH响应基团包括-N=CH-基团；
3.根据权利要求1所述的T1-T2可切换MRI造影剂，其特征在于，所述第一点击功能层含有第一点击基团，所述第一点击基团包括N3基团；
4.根据权利要求1所述的T1-T2可切换MRI造影剂，其特征在于，所述第一造影剂与所述第二造影剂的摩尔比为1:(1-1.2)；
5.一种如权利要求1-4任一项所述的T1-T2可切换MRI造影剂的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述修饰处理的方法包括：混合疏水性Fe2O3纳米颗粒、修饰基团和第一溶剂，进行配体交换反应，得到改性Fe2O3纳米颗粒；
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）所述第一点击功能层连接反应的方法包括：混合经所述修饰处理后的疏水性Fe2O3纳米颗粒、
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述含第一点击基团的材料包括N3-PEGn-NH2；
9.一种造影用组合物，其特征在于，所述造影用组合物包括药学上可接受的辅剂和权利要求1-4任一项所述的T1-T2可切换MRI造影剂；
10.一种如权利要求1-4任一项所述的T1-T2可切换MRI造影剂的应用，其特征在于，所述T1-T2可切换MRI造影剂用于肿瘤磁共振成像或检测试剂中。
...【技术特征摘要】
1.一种双响应型的t1-t2可切换mri造影剂，其特征在于，所述t1-t2可切换mri造影剂为第一造影剂和第二造影剂的混合物；
2.根据权利要求1所述的t1-t2可切换mri造影剂，其特征在于，所述ph响应基团包括-n=ch-基团；
3.根据权利要求1所述的t1-t2可切换mri造影剂，其特征在于，所述第一点击功能层含有第一点击基团，所述第一点击基团包括n3基团；
4.根据权利要求1所述的t1-t2可切换mri造影剂，其特征在于，所述第一造影剂与所述第二造影剂的摩尔比为1:(1-1.2)；
5.一种如权利要求1-4任一项所述的t1-t2可切换mri造影剂的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述修饰处理...
【专利技术属性】
技术研发人员：裴仁军，芦忠忠，曹翼，曾建贤，
申请(专利权)人：中国科学院苏州纳米技术与纳米仿生研究所，
类型：发明
国别省市：
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