【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物化学领域，涉及一种具有抗肿瘤活性的阿魏酸酰肼类化合物，包含其的药物组合物，及其用途。
技术介绍
1、癌症是世界范围内发病率及死亡率极高、治疗效果相对较差的一种恶性疾病。根据世界卫生组织研究发现，2020年全球新发癌症病例为1929万例，其中中国新发癌症病例为4573万人，占全球23.7％，居于首位，是新发癌症人数位居第二的美国的2倍左右。2020年乳腺癌已成为全球发病率最高的癌症，肺癌居于第二，但肺癌是全球癌症死亡率最高的癌症。其次是结直肠癌，发病人数居于第三，且癌症死亡率仅次于肺癌。在全球范围内，抗肿瘤药已成为用药市场的第一大治疗领域，目前常用的抗肿瘤药包括细胞毒类药物、激素药、分子靶向治疗药、生物反应调节剂、肿瘤分化诱导剂、肿瘤血管生成抑制剂以及辅助治疗肿瘤的药物等。所以抗肿瘤药物的发现及研发一直是全球科学家关注和研究的重点课题，也是亟需解决的人类面临的重大健康和生存问题。
2、肿瘤细胞中由于细胞内凋亡信号通路的异常，常常使肿瘤细胞能够逃脱内源性因素或外源性药物引发的细胞凋亡，导致肿瘤的发展或耐药。半胱天冬酶-3酶原(procaspase-3)是细胞内凋亡信号通路中重要的下游执行蛋白，且在多种恶性肿瘤中表达增高。2006年国外学者首次报道pac-1(procaspase activating compound 1)可以通过激活procaspase-3发挥抗肿瘤作用，对于procaspase-3高表达的肿瘤细胞株和在体移植瘤有生长抑制作用。直接激活procaspase-3能够不受上游凋亡信号通路异
技术实现思路
1、本专利技术基于procaspase-3激活剂角度出发，建立该靶点的激活剂预测模型，从系列天然产物中进行筛选并设计了约1000多个化合物，通过大量的研究，优化筛选合成一系列如式ⅰ所示的新型结构的小分子化合物，惊奇地发现此类化合物具有很高的抗肿瘤活性，且选择性好、毒性低。这些化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、外消旋体、前药或代谢物，及其药物组合物可用于治疗或/和预防癌症，如肺癌。
2、由此，本专利技术提供一种具有式ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、外消旋体、前药或代谢物：
3、
4、其中，
5、r1、r2、r3、r4和r5各自独立地选自：-r6、-o-r6；
6、r6选自：-h、-c1-8烷基、-c2-8烯基；优选地，r6选自：-c3-6烷基、-c3-6烯基。
7、所述“烷基”指饱和脂肪族烃基团，可以为直链或支链基团。
8、所述“烯基”指含有至少一个碳-碳双键的如上定义的烷基，可以为直链或支链基团。
9、优选地，式ⅰ中，r1、r2、r3、r4和r5中至少一个选自：-r6、-o-r6；所述r6选自：-c3-6烷基、-c3-6烯基。
10、优选地，式ⅰ中，当r5为-oh时，r1、r2、r3和r4不同时为-h；或者，当r3为-oh时，r1、r2、r4和r5不同时为-h；或者，当r3为-oh时，r4不为-o-ch3。
11、优选地，式ⅰ中，r5为-oh；r4为-c3-8烯基，优选为-c3-6烯基，更优选为-ch2ch＝ch2。
12、优选地，式ⅰ中，
13、r3为-o-c5-8烷基或-o-c5-8烯基，优选为-o-ch2ch＝c(ch3)2或-o-己基；或者，
14、r3为-oh、-o-c5-8烷基或-o-c5-8烯基；r2为-c1-8烷基、-o-c1-8烷基、-c2-8烯基、-o-c2-8烯基，更优选为-o-c3-8烷基或-o-c3-8烯基；r4为-h。
15、优选地，式ⅰ中，
16、r4为-o-ch3；r3为-o-c3-8烷基或-o-c3-8烯基，优选为-o-ch2ch＝c(ch3)2；或者，
17、r4为-o-ch3；r3为-oh；r2为-c2-8烯基，优选为-c3-6烯基，更优选为-ch2ch＝ch2或-ch2ch＝c(ch3)2，进一步优选为-ch2ch＝c(ch3)2。
18、在某些具体实施方式中，本专利技术所述式ⅰ化合物及其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、外消旋体、前药或代谢物，选自：
19、
20、
21、
22、优选地，所述式ⅰ化合物选自：
23、
24、本专利技术还提供式i化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、外消旋体、前药或代谢物的制备方法，包括以下步骤：
25、
26、化合物a与水合肼反应得到化合物b，化合物b与化合物c进行缩合反应得到式ⅰ化合物。其中，r1、r2、r3、r4、r5的定义与前述相同。
27、化合物a可以通过市售直接获得。化合物c由市售获得的苯甲醛类化合物通过取代反应和非必须的重排反应得到。
28、本专利技术的另一方面，本专利技术还提出了一种药物组合物，所述药物组合物至少包含一种本专利技术的式ⅰ化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、外消旋体、前药或代谢物，以及一种或多种药学上可接受的载体。
29、本专利技术的另一方面，本专利技术提出式ⅰ化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、外消旋体、前药或代谢物，或前述药物组合物在用于预防和/或治疗癌症的药物中的用途。优选地，所述的癌症为肺癌。
30、本专利技术式i化合物具有较强的肿瘤细胞抑制活性，同时表现出了明显的选择性，对正常细胞杀伤作用低，且具有较低的毒性。本专利技术化合物具有抗肿瘤活性，毒性低，选择性强，合成方法温和，操作简单，便于合成，适合工业化生产。
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1.式I化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、外消旋体、前药或代谢物，
2.根据权利要求1所述的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、外消旋体、前药或代谢物，其中，
3.根据权利要求1所述的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、外消旋体、前药或代谢物，其中，
4.根据权利要求1所述的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、外消旋体、前药或代谢物，其中，
5.根据权利要求1所述的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、外消旋体、前药或代谢物，其中，
6.根据权利要求1所述的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、外消旋体、前药或代谢物，其中，
7.根据权利要求1所述的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、外消旋体、前药或代谢物，其中，所述式Ⅰ化合物选自：>
8.一种药物组合物，其中至少包含一种根据权利要求1-7中任一项所述的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、外消旋体、前药或代谢物，以及一种或多种药学上可接受的载体。
9.根据权利要求1-7中任一项所述的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、外消旋体、前药或代谢物，或者权利要求8所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗癌症的药物中的用途。
10.根据权利要求9所述的用途，其中，所述癌症为肺癌。
...【技术特征摘要】
1.式i化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、外消旋体、前药或代谢物，
2.根据权利要求1所述的式ⅰ化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、外消旋体、前药或代谢物，其中，
3.根据权利要求1所述的式ⅰ化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、外消旋体、前药或代谢物，其中，
4.根据权利要求1所述的式ⅰ化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、外消旋体、前药或代谢物，其中，
5.根据权利要求1所述的式ⅰ化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、外消旋体、前药或代谢物，其中，
6.根据权利要求1所述的式ⅰ化合物或其药学上可接受的盐...
【专利技术属性】
技术研发人员：郭中原，刘晓谦，王智民，王润，
申请(专利权)人：北京科佑爱科技有限责任公司，
类型：发明
国别省市：
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