PAC-1晶型的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种PAC‑1的晶型的制备方法，本发明专利技术提供的PAC‑1的晶型A，使用CuKα辐射，以2θ衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在8.92±0.2°、17.14±0.2°、17.82±0.2°、18.90±0.2°、20.37±0.2°和26.06±0.2°处显示特征峰。本发明专利技术的PAC‑1晶型A可以采用反溶剂添加法、悬浮搅拌法、气液渗透法、气固渗透法、缓慢降温法、缓慢挥发法、高聚物诱导法、湿度诱导法或研磨转晶法制备。本发明专利技术的PAC‑1晶型A适合于制药工业应用，晶型溶解性好，可以提高产品的药效，且制备工艺简单、稳定、可操作性强，适合工业化生产，晶型稳定性高。

Preparation of PAC-1 crystal

【技术实现步骤摘要】
PAC-1晶型的制备方法
本专利技术属于药物化学
，具体涉及PAC-1的一种晶型及其制备方法。
技术介绍
癌症是世界范围内发病率及死亡率极高、治疗效果相对较差的一种恶性疾病。在全球范围内，抗肿瘤药已成为用药市场的第一大治疗领域，目前常用的抗肿瘤药包括细胞毒类药物、激素药、分子靶向治疗药、生物反应调节剂、肿瘤分化诱导剂、肿瘤血管生成抑制剂以及辅助治疗肿瘤的药物等。美国伊利诺伊大学QuinnP.Peterson教授在对20000多种化合物进行体外筛选中，发现的第一个能够直接激活半胱天冬酶-3酶原(procaspasse-3)的小分子化合物，(E)-N’-(3-烯丙基-2-羟基苯亚甲基)-2-(4-苄基哌嗪-1-基)乙酰肼，命名为PAC-1，化学式为C23H28N4O2，结构如式1。研究证明，PAC-1能够选择性诱导肿瘤细胞发生凋亡，且其诱导凋亡作用与细胞内的procaspasse-3水平呈正相关，而正常细胞的procaspasse-3含量较低，对其杀伤能力就较小，具备了较好的选择性，主要用于治疗肺癌、乳腺癌、胃肠癌等恶性肿瘤。研究表明，其主要是通过螯合抑制锌离子，使半胱天冬酶-3酶原(procaspasse-3)自体活化为半胱天冬酶-3(caspase-3)，诱导细胞凋亡(QuinnP,etal.,JMolBiol,2009,388(1):144-158.；PetersonQP,etal.JMedChem,2009,52(18):5721-5731.)，同时它对多种肿瘤细胞均具有诱导凋亡的作用。近期亦有研究显示，高浓度的PAC-1能够从内质网细胞凋亡途径诱导细胞凋亡，表现出独特细胞凋亡的作用特点(WestDC,etal.MolPharm.2012,9(5):1425-1434)。中国专利公开CN101184491A及美国专利公开US2007/0049602A1向大众公开第一个直接激活procaspasse-3的小分子化合物PAC-1，并要求保护PAC-1、PAC-1衍生物文库化合物，包括具有ZZ式、ZZ2式、ZZ3式、ZZ4式的相关化合物及其合成方法；同时对其在癌细胞中选择性诱导细胞凋亡的方法、体外及细胞内直接筛选能修饰procaspasse-3分子的化合物的方法、鉴定或判断癌细胞对于半胱天冬蛋白酶酶原活化化合物处理的潜在敏感性的方法、一种通过鉴定候选癌症患者体内半胱天冬酶原的升高水平来筛选可适用于半胱天冬酶原活化剂治疗的所述候选者的方法进行了保护。国际专利WO2010/091382A1对PAC-1、无神经毒性化合物S-PAC-1及其类似物进行保护。中国专利公开CN104910100A中公开了一种无定形的PAC-1，命名为ZYS-1，其中还提及现有技术中的一种PAC-1针晶，其X射线粉末衍射(XRPD)图谱如图2所示。晶型是指结晶物质晶格内分子的排列形式，晶型之间的差异实质上是晶胞微观结构上的差异。同一化合物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同，从而影响了药物的稳定性、生物利用度及疗效，该现象在口服固体制剂方面表现得尤为明显。药物多晶型现象是影响药品质量与临床疗效的重要因素之一，因此对晶型分析予以特别关注就显得尤为重要。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供PAC-1晶型A的制备方法。本专利技术的技术方案如下：1.一种应用反溶剂添加法制备PAC-1晶型A的方法，其中，其包括：将PAC-1化合物溶解在正溶剂中，再逐滴添加反溶剂，收集所得固体得到PAC-1晶型A。2.根据项1所述的制备PAC-1晶型A的方法，其中，所述正溶剂选自甲醇、丙酮、四氢呋喃、二恶烷、乙腈、乙醇、甲基乙基酮、乙酸乙酯、2-甲基四氢呋喃、苯甲醚、二氯甲烷、甲苯、丙酮、二甲基乙酰胺中任意一种或为任意几种的组合。3.根据项1或2所述的制备PAC-1晶型A的方法，其中，所述反溶剂选自水、正庚烷、环戊基甲醚中的任意一种或为任意几种的组合。4.根据项1所述的制备PAC-1晶型A的方法，其中，在室温条件下析出固体制备所述PAC-1晶型A。5.根据项1～3中任一项所述的制备PAC-1晶型A的方法，其中，当所述正溶剂为甲苯，反溶剂为正庚烷时，在-20℃条件下析出固体得到PAC-1晶型A；或者当所述正溶剂为丙酮或二甲基乙酰胺，反溶剂为环戊基甲醚时，在室温下挥发得到PAC-1晶型A。6.一种应用悬浮搅拌法制备PAC-1晶型A的方法，其中，其包括：在PAC-1化合物中加入溶剂得到悬浮液，搅拌所述悬浮液，离心收集所得固体得到PAC-1晶型A。7.根据项6所述的制备PAC-1晶型A的方法，其中，所述溶剂选自乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、乙腈、水、甲醇与水的混合溶剂、丙酮与水的混合溶剂、四氢呋喃与水的混合溶剂、正丙醇与水的混合溶剂、二甲基甲酰胺与水的混合溶剂、乙醇与水的混合溶剂、乙腈与水的混合溶剂、甲基异丁基酮与正庚烷的混合溶剂、二恶烷与正庚烷的混合溶剂、氯仿与正庚烷的混合溶剂、异丁醇、乙酸异丁酯、环戊基甲醚、甲基叔丁基醚、丙酮与正庚烷的混合溶剂、异丙醇与正庚烷的混合溶剂、二恶烷与水的混合溶剂中的任意一种或为任意几种的组合。8.根据项6或7所述的制备PAC-1晶型A的方法，其中，在25～100℃条件下搅拌所述悬浮液0.1～10天。9.根据项6～8中任一项所述的制备PAC-1晶型A的方法，其中，在室温或50℃下搅拌所述悬浮液6天。10.根据项7～9中任一项所述的制备PAC-1晶型A的方法，其中，所述溶剂为甲醇与水的混合溶剂，且所述甲醇与水的混合溶剂的体积比为甲醇：水为1:1.3～1:14。11.根据项7～9中任一项所述的制备PAC-1晶型A的方法，其中，所述溶剂选自丙酮与水的混合溶剂、四氢呋喃与水的混合溶剂、正丙醇与水的混合溶剂、二甲基甲酰胺与水的混合溶剂、乙醇与水的混合溶剂、乙腈与水的混合溶剂、甲基异丁基酮与正庚烷的混合溶剂、二恶烷与正庚烷的混合溶剂、氯仿与正庚烷的混合溶剂、丙酮与正庚烷的混合溶剂、异丙醇与正庚烷的混合溶剂、二噁烷与水的混合溶剂中的任一种混合溶剂时，用于形成混合溶剂的两种溶剂的体积比为1:1。12.一种应用气液渗透法制备PAC-1晶型A的方法，其中，其包括：将PAC-1化合物溶解在正溶剂中，制成澄清溶液，并将装有澄清溶液的容器敞口放置在装有反溶剂的密封容器中静置，收集析出的固体得到PAC-1晶型A。13.根据项12所述的制备PAC-1晶型A的方法，其中，所述正溶剂选自乙醇、甲基乙基酮、2-甲基四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮、正丙醇、二噁烷、甲苯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、丙酮、四氢呋喃、乙腈中的任意一种或为任意几种的组合。14.根据项12或13所述的制备PAC-1晶型A的方法，其中，所述反溶剂选自水、正庚烷中的任意一种或为任意几种的组合。15.根据项12～14中任一项所述的制备PAC-1晶型A的方法，其中，在室温下，将装有澄清溶液的容器敞口放置在装有反溶剂的密封装置中静置。16.一种应用气固渗透法制备PAC-1晶型A的方法，其中，其包括：将装有PAC-1化合物的敞口容器放置在装有正溶剂的密封容器中，静置，取出固体得到PAC-1晶型A。17.根据项16所述的制备PAC-1晶型A的方法，其中，所述正溶剂选自甲醇、乙本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种应用反溶剂添加法制备PAC‑1晶型A的方法，其中，其包括：将PAC‑1化合物溶解在正溶剂中，再逐滴添加反溶剂，收集所得固体得到PAC‑1晶型A。

【技术特征摘要】
1.一种应用反溶剂添加法制备PAC-1晶型A的方法，其中，其包括：将PAC-1化合物溶解在正溶剂中，再逐滴添加反溶剂，收集所得固体得到PAC-1晶型A。2.根据权利要求1所述的制备PAC-1晶型A的方法，其中，所述正溶剂选自甲醇、丙酮、四氢呋喃、二恶烷、乙腈、乙醇、甲基乙基酮、乙酸乙酯、2-甲基四氢呋喃、苯甲醚、二氯甲烷、甲苯、丙酮、二甲基乙酰胺中任意一种或为任意几种的组合。3.根据权利要求1或2所述的制备PAC-1晶型A的方法，其中，所述反溶剂选自水、正庚烷、环戊基甲醚中的任意一种或为任意几种的组合。4.根据权利要求1所述的制备PAC-1晶型A的方法，其中，在室温条件下析出固体制备所述PAC-1晶型A。5.根据权利要求1～3中任一项所述的制备PAC-1晶型A的方法，其中，当所述正溶剂为甲苯，反溶剂为正庚烷时，在-20℃条件下析出固体得到PAC-1晶型A；或者当所述正溶剂为丙酮或二甲基乙酰胺，反溶剂为环戊基甲醚时，在室温下挥发得到PAC-1晶型A。6.一种应用悬浮搅拌法制备PAC-1晶型A的方法，其中，其包括：在PAC-1化合物中加入溶剂得...

【专利技术属性】
技术研发人员：王智民，
申请(专利权)人：北京科佑爱科技有限责任公司，
类型：发明
国别省市：北京,11