一种无定形PAC-1的鉴定方法及定量方法技术

本申请公开了一种无定形PAC

【技术实现步骤摘要】
一种无定形PAC
‑
1的鉴定方法及定量方法


[0001]本申请涉及药物化学
，尤其涉及一种无定形PAC
‑
1的鉴定方法及定量方法。

技术介绍

[0002]药物晶型是影响药品质量的重要因素之一。化学原料药物的多晶型现象会产生溶解度及溶解性的差异，直接影响固体口服药物的生物利用度及生物等效性。因此现有的原料药或制剂中的晶型定性分析已不能满足要求，确保药品疗效更需要精准的多晶型定量及控制分析方法。而这也成为制约我国药品与国际接轨的一个技术瓶颈之一，也是影响国产与原研质量与疗效一致性评价的重要因素。现有的药物晶型研究方法主要有X射线衍射法，红外和近红外光谱法，固态核磁共振法，差示扫描量热法，拉曼光谱法。然而，最常用的粉末X射线衍射法操作复杂，设备昂贵，分析成本较高，不能即时提供测定结果，因此不适用于工业生产中的对原料药生产的实时检测；固态核磁共振法也存在相似问题。近红外线光谱法的谱区为分子倍频与合频的振动光谱，其特点为信号弱、谱峰重叠严重；拉曼光谱法则无法满足定量分析中精密度和重现性的要求。
[0003]癌症是世界范围内发病率及死亡率极高、治疗效果相对较差的一种恶性疾病。在全球范围内，抗肿瘤药已成为用药市场的第一大治疗领域，目前常用的抗肿瘤药包括细胞毒类药物、激素药、分子靶向治疗药、生物反应调节剂、肿瘤分化诱导剂、肿瘤血管生成抑制剂以及辅助治疗肿瘤的药物等。
[0004]美国伊利诺伊大学Quinn P.Peterson教授在对20000多种化合物进行体外筛选中，发现的第一个能够直接激活半胱天冬酶
‑
3酶原(procaspasse
‑
3)的小分子化合物，(E)
‑
N
’‑
(3
‑
烯丙基
‑2‑
羟基苯亚甲基)
‑2‑
(4
‑
苄基哌嗪
‑1‑
基)乙酰肼，命名为PAC
‑
1，化学式为C
23
H
28
N4O2，结构如式1。研究证明，PAC
‑
1能够选择性诱导肿瘤细胞发生凋亡，且其诱导凋亡作用与细胞内的procaspasse
‑
3水平呈正相关，其主要是通过螯合抑制锌离子，使半胱天冬酶
‑
3酶原(procaspasse
‑
3)自体活化为半胱天冬酶
‑
3(caspase
‑
3)，诱导细胞凋亡(Quinn P,et al.,J Mol Biol,2009,388(1):144
‑
158.；Peterson Q P,et al.J Med Chem,2009,52(18):5721
‑
5731.)，而正常细胞的procaspasse
‑
3含量较低，对其杀伤能力就较小，具备了较好的选择性，主要用于治疗肺癌、乳腺癌、胃肠癌等恶性肿瘤。近期亦有研究显示，高浓度的PAC
‑
1能够通过内质网细胞凋亡途径诱导细胞凋亡，表现出独特细胞凋亡的作用特点(West DC,et al.Mol Pharm.2012,9(5):1425
‑
1434)。但在毒性研究中表现出了较强的神经毒性，专利技术人在做相关研究中偶然发现PAC
‑
1的无定形形式不仅具有较好的抗肿瘤活性，且具有较低的神经毒作用，这极大地增加了PAC
‑
1的安全性。另发现PAC
‑
1的无定形样品保存不当会导致转晶现象的发生，因此为了更好的评价样品中无定形PAC
‑
1的含量，急需寻找一种快速的定量分析方法。
[0005]
技术实现思路

[0006]为了解决上述问题，本申请通过对影响DSC图谱参数的升温速率、起始温度、终点温度、扫描温度范围、样品用量等因素进行了研究，确定了合适的控温程序参数，并通过对无定形PAC
‑
1和PAC
‑
1针晶样品的差示扫描量热法条件进行摸索，寻找数据规律，建立出精准的计算模型，从而得到一种无定形PAC
‑
1的鉴定方法及定量方法。
[0007]本申请具体技术方案如下：
[0008]1.一种无定形PAC
‑
1的鉴定方法，其特征在于，包括下述步骤：
[0009]利用差示扫描量热仪，在惰性气氛下，通过控温程序加热待鉴定样品，若所述待鉴定样品的玻璃化转变温度在15～25℃之间，则其中含有无定形PAC
‑
1。
[0010]2.根据项1所述的鉴定方法，其特征在于，所述控温程序设置为：起始温度为
‑
70～0℃，终点温度为50～200℃，升温速率为1～350℃/min。
[0011]3.根据项1或2所述的鉴定方法，其特征在于，
[0012]所述起始温度为
‑
50～0℃；
[0013]优选地，所述终点温度为50～180℃；
[0014]优选地，所述升温速率为10～200℃/min。
[0015]4.根据项1～3中任一项所述的鉴定方法，其特征在于，所述起始温度为
‑
20～0℃，所述终点温度为50～60℃，所述升温速率为10～100℃/min。
[0016]5.一种无定形PAC
‑
1的定量方法，其特征在于，包括下述步骤：
[0017]设计计算模型：所述计算模型为：Y＝0.0056X+0.0291，R2＝0.9979，其中，X为所述待定量样品中无定形PAC
‑
1的质量百分含量，Y为差示扫描量热仪测得的待定量样品的比热容差值；
[0018]计算含量：用差示扫描量热仪得到热流曲线，测得所述待定量样品的比热容差值，并将所述待定量样品的比热容差值代入所述计算模型中进行计算，得到所述待定量样品中无定形PAC
‑
1的质量百分含量。
[0019]6.根据项5所述的定量方法，其特征在于，所述差示扫描量热仪的控温程序设置为：起始温度为
‑
70～0℃，终点温度为50～200℃，升温速率为1～350℃/min。
[0020]7.根据项5或6所述的定量方法，其特征在于，
[0021]所述起始温度为
‑
50～0℃；
[0022]优选地，所述终点温度为50～180℃；
[0023]优选地，所述升温速率为10～200℃/min。
[0024]8.根据项5～7中任一项所述的定量方法，其特征在于，所述起始温度为
‑
20～0℃，所述终点温度为50～60℃，所述升温速率为10～100℃/min。
[0025]9.根据项5～8中任一项所述的定量方法，其特征在于，所述待定量样品的玻璃化转变温度在15～25℃之间。
[0026]专利技术的效本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种无定形PAC
‑
1的鉴定方法，其特征在于，包括下述步骤：利用差示扫描量热仪，在惰性气氛下，通过控温程序加热待鉴定样品，若所述待鉴定样品在发生玻璃化转变时温度范围为15～25℃之间，则其中含有无定形PAC
‑
1。2.根据权利要求1所述的鉴定方法，其特征在于，所述控温程序设置为：起始温度为
‑
70～0℃，终点温度为50～200℃，升温速率为1～350℃/min。3.根据权利要求1或2所述的鉴定方法，其特征在于，所述起始温度为
‑
50～0℃；优选地，所述终点温度为50～180℃；优选地，所述升温速率为10～200℃/min。4.根据权利要求1～3中任一项所述的鉴定方法，其特征在于，所述起始温度为
‑
20～0℃，所述终点温度为50～60℃，所述升温速率为10～100℃/min。5.一种无定形PAC
‑
1的定量方法，其特征在于，包括下述步骤：设计计算模型：所述计算模型为：Y＝0.0056X+0.0291，R2＝0.9979，其中，X为所述待定量样品中...

【专利技术属性】
技术研发人员：王智民，刘晓谦，郭中原，
申请(专利权)人：北京科佑爱科技有限责任公司，
类型：发明
国别省市：