【技术实现步骤摘要】
专利
本专利技术涉及取代的4h-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-酮化合物、它们的制备方法及其用途。
技术介绍
0、专利技术背景
1、表皮生长因子受体(egfr或egf-受体)受体酪氨酸激酶家族由4个成员组成：egfr(erbb1、her1)、erbb2(her2)、erbb3(her3)和erbb4(her4)。egfr介导mapk和pi3k信号通路的激活，从而调节细胞增殖、分化、迁移和存活(pao等人，2010)。egfr基因扩增、过表达和突变在各种癌症适应症中经常观察到，并且与不良预后相关(gridelli等人，2015)。
2、在肺腺癌中，大约15％的西方患者和高达50％的东亚患者普遍存在egfr突变(paez等人，2004)。这些突变通常发生在egfr激酶域中的四个外显子(外显子18-21)之一(paez等人，2004)。egfr中最常见的激活突变是外显子21中的点突变(用精氨酸代替亮氨酸(l858r))，以及去除了四个氨基酸的外显子19中的小框内缺失(del 19/del746-750)(pao等人，2010)。fda批准的靶向egfr的外显子18、19和21突变的抑制剂吉非替尼、厄洛替尼和阿法替尼对患者有效，但反应通常不持久(mok等人，2009；sequist等人，2013)。这些患者在获得第二个突变t790m时经常出现耐药性(pao等人，2005)。第二代抑制剂，例如阿法替尼不可逆地靶向这种突变，但仍然是野生型egfr的有效抑制剂，导致剂量限制性毒性并对患者缺乏疗效。第三代不可逆抑制剂
3、然而，患者也会对不可逆的第三代egfr抑制剂(如奥希替尼)产生耐药性。确定的主要奥希替尼耐药机制之一是第797位半胱氨酸突变为丝氨酸，导致失去共价相互作用的半胱氨酸，并对不可逆egfr抑制剂失去敏感性，此时进展患者目前只有有限的治疗选择(thress等人，2015；oxnard等人，2018)。在不存在t790m突变的情况下，当奥希替尼用作一线治疗时，也可能发生此类c797s突变(ramalingham等人，2018a；ramalingham等人，2018b)。一种能够专门解决egfr-c797s获得性抗性突变的新型靶向治疗对那些患者非常有益。
4、相比之下，除a763_y764insfqea外，egfr外显子20的小框内插入在肺癌患者可达到的剂量下对所有临床批准的egfr抑制剂耐药，并且包含未满足的医疗需求(yasuda等人，2013)。
5、具有egfr外显子20插入(例如v769_d770insasv、d770_n771inssvd、d770_n771insnpg、n771_p772insh、h773_v774insh、h773_v774insnph、v774_c775inshv)的患者对所有目前批准的egfr靶向治疗表现出特别低的反应率，导致无进展生存期和总生存期显着降低(chen等人，2016)。这已在第一代抑制剂厄洛替尼和吉非替尼以及第二代抑制剂阿法替尼中得到证实(chen等人，2016；yang等人，2015)。
6、因此，目前egfr外显子20插入患者的标准治疗是化疗。
7、对于egf受体家族的另一个成员(arcila等人，2012)erbb2中的外显子20插入突变(例如erbb2 a775_g776insyvma患病率最高)和一些不常见的egfr突变如l681q(chiu等人，2015)也观察到了相同的耐药性。
8、几种不可逆抑制剂目前正在进行临床试验，用于治疗egfr外显子20插入患者：奥希替尼，最初批准用于治疗t790m突变nsclc患者(floc′h等人，2018)；波齐替尼(hm-781-36b)，一种未经批准的靶向egfr、her2/neu和her4的泛her抑制剂(robichaux等人，2018)；以及tak-788(ap32788)(doebele等人，asco 2018)。其中，波齐替尼和tak-788的首个临床数据已经发表。两种化合物在egfr外显子20插入患者中均清楚地显示出临床疗效。然而，两项临床试验均报告了由抑制野生型egfr介导的主要不良事件，并且这些不良事件可能会限制临床效用。
9、最近，已经发布了两种其他化合物的新临床前数据，这些化合物显示出对egfr外显子20插入的活性：tas6417(tcp-064)和化合物1a(hasako等人，2018；jang等人，2018)。这两种化合物尚无临床结果。
10、总之，突变egfr是癌症治疗的有前途的药物靶点。特别地，由于egfr外显子20插入，对批准的抗egfr疗法具有原发性耐药的患者迄今为止只有很少的治疗选择，并且非常需要新的替代疗法和/或改进的疗法来为这些患者提供有效、耐受良好的疗法(oxnard等人，2013)。因此，突变egfr的有效抑制剂，尤其是具有外显子20插入突变的突变egfr的抑制剂，与野生型egfr相比显示出更高的选择性，其代表有价值的化合物，可以作为单一药物或与其他药物组合补充治疗选择。
11、专利技术概述
12、本专利技术提供了在存在或不存在c797s突变的情况下抑制突变egfr(特别是包含一个或多个外显子20插入突变、l858r突变或外显子19的小框内缺失的egfr)的化合物。此外，这些化合物对野生型-egfr的活性降低。
13、现已发现，本专利技术的化合物具有令人惊奇且有利的特性。
14、特别地，已经令人惊讶地发现本专利技术的所述化合物有效抑制具有外显子20插入突变的突变egfr，特别是携带d770_n771ins svd外显子20插入的那些突变egfr，其ic50低于5nm。此外，已经发现这些化合物在携带egfr v769_d770insasv、d770_n771inssvd、d770_n771insnpg、n771_p772insh或h773_v774insnph外显子20插入的ba/f3细胞系中还显示出低于1μm的细胞效力。此外，文中描述的化合物在携带d770_n771inssvd c797s的ba/f3细胞系中具有活性。此外，文中描述的化合物有效抑制携带egfr激活突变(具有或没有c797s获得性抗性突变(egfr e746_a750del，l858r，e746_a750del c797s，l858r c797s)、不常见的egfr突变(egfr l681q)或erbb2外显子20插入a775_g776insyvma)的ba/f3细胞系的增殖。
15、令人惊讶的是，这些化合物在携带egfr d770_n771ins svd外显子20插入的ba/f3细胞系相对于携带野生型egfr的ba本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.式(I)化合物、或所述化合物的N-氧化物、盐或互变异构体，或所述N-氧化物或互变异构体的盐，
2.根据权利要求1的式(I)化合物、或所述化合物的N-氧化物、盐或互变异构体，或所述N-氧化物或互变异构体的盐，其中：
3.根据权利要求1或2的式(I)化合物、或所述化合物的N-氧化物、盐或互变异构体，或所述N-氧化物或互变异构体的盐，其中：
4.根据权利要求1至3中任一项的式(I)化合物，所述化合物选自：
5.根据权利要求1至4中任一项的通式(I)化合物在治疗或预防疾病中的用途。
6.根据权利要求5的通式(I)化合物的用途，其中所述疾病是过度增殖性疾病和/或对诱导细胞死亡有响应的病症。
7.根据权利要求6的通式(I)化合物的用途，其中所述过度增殖性疾病和/或对诱导细胞死亡有响应的病症是血液肿瘤、实体瘤和/或其转移瘤。
8.根据权利要求7的式(I)化合物的用途，其中所述肿瘤携带突变EGFR和/或其转移。
9.根据权利要求7的式(I)化合物的用途，其中所述肿瘤是肺癌，特别是携带具有外显子20
10.根据权利要求7的式(I)化合物的用途，其中所述肿瘤是肺癌，特别是携带具有外显子19框内缺失(例如EGFR E746_A750del)或外显子21中点突变(例如L858R)的突变EGFR的肺癌，和/或其转移瘤。
11.根据权利要求7的式(I)化合物的用途，其中所述肿瘤是肺癌，特别是携带具有D770_N771insSVD C797S、E746_A750del C797S或L858R C797S获得性抗性突变的突变EGFR的肺癌，和/或其转移瘤。
12.根据权利要求7的式(I)化合物的用途，其中所述肿瘤是肺癌，特别是携带具有外显子20插入突变的突变ERBB2(例如ERBB2 A775_G776insYVMA)的肺癌，和/或其转移瘤。
13.药物组合物，其包含至少一种根据权利要求1至4中任一项的通式(I)化合物以及至少一种药学上可接受的助剂。
14.根据权利要求13的组合物，其用于治疗血液肿瘤、实体瘤和/或其转移瘤。
15.组合，其包含一种或多种选自根据权利要求1至4中任一项的通式(I)化合物的第一活性成分和一种或多种选自化学治疗性抗癌剂和靶标特异性抗癌剂的第二活性成分。
16.抑制癌细胞中EGF-受体激酶活性的方法，该方法包括使癌细胞与根据权利要求1至4中任一项的通式(I)化合物接触。
17.根据权利要求16的方法，其中所述癌细胞是体外或体内的。
18.降低癌细胞存活或诱导癌细胞死亡的方法，该方法包括使包含EGF-受体突变的癌细胞与根据权利要求1至4中任一项的通式(I)化合物接触。
19.根据权利要求16至18中任一项的方法，其中所述EGF受体包含外显子20中的突变。
20.根据权利要求16至19中任一项的方法，其中所述癌细胞来源于选自白血病、骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、头颈部肿瘤、胃肠道肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺和其他妇科肿瘤、泌尿系统肿瘤、皮肤肿瘤和肉瘤的癌症。
21.根据权利要求20的方法，其中所述癌细胞来源于选自鼻腔鼻窦内翻性乳头状瘤或鼻腔鼻窦内翻性乳头状瘤相关的鼻腔鼻窦鳞状细胞癌的癌症。
22.治疗受试者癌症的方法，该方法包括向受试者给药有效量的根据权利要求1至4中任一项的通式(I)化合物。
23.治疗受试者癌症的方法，其中所述癌症对抗EGF受体疗法具有或已经获得抗性，所述方法包括向所述受试者给药有效量的根据权利要求1至4中任一项的通式(I)化合物。
24.增强抗EGF受体疗法效力的方法，该方法包括向受试者施用抗EGF受体疗法与根据权利要求1至4中任一项的通式(I)化合物的组合。
25.根据权利要求22至24中任一项的方法，其中所述癌症选自：白血病、骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、头颈部肿瘤、胸部肿瘤、胃肠道肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺和其他妇科肿瘤、泌尿系统肿瘤、皮肤肿瘤和肉瘤。
26.根据权利要求25的方法，其中所述癌症选自鼻腔鼻窦内翻性乳头状瘤或鼻腔鼻窦内翻性乳头状瘤相关的鼻腔鼻窦鳞状细胞癌。
27.根据权利要求25的方法，其中所述胸部肿瘤是非小细胞肺癌。
28.根据权利要求16至27中任一项的方法，其中所述EGF受体包含突变。
29.根据权利要求28的方法，其中所述EGF受体包含外显子20中的突变。
30.根据权利要求29的方法，其中所述E...
【技术特征摘要】
1.式(i)化合物、或所述化合物的n-氧化物、盐或互变异构体，或所述n-氧化物或互变异构体的盐，
2.根据权利要求1的式(i)化合物、或所述化合物的n-氧化物、盐或互变异构体，或所述n-氧化物或互变异构体的盐，其中：
3.根据权利要求1或2的式(i)化合物、或所述化合物的n-氧化物、盐或互变异构体，或所述n-氧化物或互变异构体的盐，其中：
4.根据权利要求1至3中任一项的式(i)化合物，所述化合物选自：
5.根据权利要求1至4中任一项的通式(i)化合物在治疗或预防疾病中的用途。
6.根据权利要求5的通式(i)化合物的用途，其中所述疾病是过度增殖性疾病和/或对诱导细胞死亡有响应的病症。
7.根据权利要求6的通式(i)化合物的用途，其中所述过度增殖性疾病和/或对诱导细胞死亡有响应的病症是血液肿瘤、实体瘤和/或其转移瘤。
8.根据权利要求7的式(i)化合物的用途，其中所述肿瘤携带突变egfr和/或其转移。
9.根据权利要求7的式(i)化合物的用途，其中所述肿瘤是肺癌，特别是携带具有外显子20插入突变的突变egfr的肺癌，和/或其转移瘤。
10.根据权利要求7的式(i)化合物的用途，其中所述肿瘤是肺癌，特别是携带具有外显子19框内缺失(例如egfr e746_a750del)或外显子21中点突变(例如l858r)的突变egfr的肺癌，和/或其转移瘤。
11.根据权利要求7的式(i)化合物的用途，其中所述肿瘤是肺癌，特别是携带具有d770_n771inssvd c797s、e746_a750del c797s或l858r c797s获得性抗性突变的突变egfr的肺癌，和/或其转移瘤。
12.根据权利要求7的式(i)化合物的用途，其中所述肿瘤是肺癌，特别是携带具有外显子20插入突变的突变erbb2(例如erbb2 a775_g776insyvma)的肺癌，和/或其转移瘤。
13.药物组合物，其包含至少一种根据权利要求1至4中任一项的通式(i)化合物以及至少一种药学上可接受的助剂。
14.根据权利要求13的组合物，其用于治疗血液肿瘤、实体瘤和/或其转移瘤。
15.组合，其包含一种或多种选自根据权利要求1至4中任一项的通式(i)化合物的第一活性成分和一种或多种选自化学治疗性抗癌剂和靶标特异性抗癌剂的第二活性成分。
16.抑制癌细胞中egf-受体激酶活性的方法，该方法包括使癌细胞与根据权利要求1至4中任一项的通式(i)化合物接触。
17.根据权利要求16的方法，其中所述癌细胞是体外或体内的。
18.降低癌细胞存活或诱导癌细胞死亡的方法，该方法包括使包含egf-受体突变的癌细胞与根据权利要求1至4中任一项的通式(i)化合物接触。
19.根据权利要求16至18中任一项的方法，其中所述egf受体包含外显子20中的突变。
20.根据权利要求16至19中任一项的方法，其中所述癌细胞来源于选自白血病、骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、头颈部肿瘤、胃肠道肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺和其他妇科肿瘤、泌尿系统肿瘤、皮肤肿瘤和肉瘤的癌症。
21.根据权利要求20的方法，其中所述癌细胞来源于选自鼻腔鼻窦内翻性乳头状瘤或鼻腔鼻窦内翻性乳头状瘤相关的鼻腔鼻窦鳞状细胞癌的癌症。
22.治疗受试者癌症的方法，该方法包括向受试者给药有效量的根据权利要求1至4...
【专利技术属性】
技术研发人员：S·西格尔，F·西格尔，V·舒尔茨，M·伯格，K·格雷厄姆，D·苏尔兹勒，U·伯默，D·科尔，J·施罗德，U·蒙宁，M·尼休斯，M·迈耶森，H·格罗伊利希，B·卡普兰，
申请(专利权)人：拜耳股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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