用于磁共振成像的新型造影剂制造技术

本发明专利技术涉及一类新的通式(I)的化合物、其Gd

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于磁共振成像的新型造影剂
专利

[0001]本专利技术涉及在专利权利要求中表征的项目，即新的钆螯合化合物，制备所述化合物的方法，所述化合物作为MRI造影剂的用途，以及它们在哺乳动物体内的用途。
[0002]专利技术背景
[0003]1.引言
[0004]磁共振成像(MRI)技术是非侵入性的并且可提供在体内组织解剖、功能和代谢上的信息。对组织解剖和功能的非增强型MRI扫描是利用水中的氢原子来生成图像的。除了在局部含水量中的差异外，在MR图像中的基本对比度主要由于在固有弛豫时间T(1)和T(2)中的区域性差异，可以选择其中的每一个来主导图像对比度。然而，通过水的T(1)和T(2)提供的固有对比度以及由组织病理学带来的值的变化通常过于有限，无法实现灵敏而具体的诊断。为了克服这些限制，质子弛豫时间可以被顺磁性离子的存在的影响。商用钆基造影剂(GBCA)含有至少一种稀土金属钆(Gd
3+
)的顺磁性离子，其拥有所有稳定离子中最多的不成对电子数(7个)，从而产生有效增强质子弛豫的高磁矩。
[0005]顺磁性造影剂缩短周围水质子的T1(纵向)和T2(横向)弛豫时间，以间接产生信号增强效果。缩短弛豫时间的试剂的功效称为弛豫度(r1和r2)，其取决于Gd
3+
离子周围的配体，并被外部因素影响，包括温度、磁场强度和基质(水、固体组织或血液)(Lauffer RB et al.,Paramagnetic metal complexes as water proton relaxation agents for NMRimaging:theory and design.Chem Rev.1987；87(5):901
–
27；Caravan P et al.,Gadolinium(III)chelates as MRI contrast agents:structure,dynamics,and applications.Chem Rev.1999；99(9):2293
–
352)。
[0006]除了非靶向试剂外，还有两种线性造影剂(即钆离子与线性配体结构结合的造影剂)可用于肝脏的磁共振成像(MRI)：Gd
‑
BOPTA(钆贝酸，商品名为Multihance)和Gd
‑
EOB
‑
DTPA(钆塞酸，欧洲商品名为Primovist，美国商品名为Eovist)。Gd
‑
EOB
‑
DTPA(Bayer AG)和Gd
‑
BOPTA(Bracco)已被批准用于检测和区分肝脏局灶性病变，临床剂量分别为0.025mmol/kg体重和0.05mmol/kg体重。对于这两种试剂，T1效应均占主导地位，并在图像中产生明亮的对比度。这两种靶向试剂都已用于肝脏MRI，用于检测在已知或疑似原发性肝癌(如肝细胞癌HCC)或转移性疾病的患者中的肝脏局灶性病变。它们提供有关在动脉和静脉期病变血管分布、在延迟肝胆期肝细胞存在和功能的信息。肝脏特异性造影剂被健康肝脏细胞(肝细胞)吸收，而由于缺乏完整的有机阴离子转运多肽(OATP)转运蛋白，恶性肿瘤组织无法摄取。于是，它们通过增加病变与肝脏的对比度来改善肝脏局灶性病变的检测。对比增强MRI(CE
‑
MRI)为鉴别诊断提供了重要信息。HCC不表达各自的摄取转运蛋白，并因此不会将肝脏特异性GBCA累积到在健康肝脏组织中观察到的程度。
[0007]Gd
‑
BOPTA的3
‑
5％被分泌到胆汁中，并且能够在施用后1至2小时捕获在肝脏特异性阶段的图像(Seale MK et al.Radiographics 2009；29:1725
‑
1748)。
[0008]在2000年代初，对肝细胞趋向性改善的新型造影剂的研究导致了Gd
‑
EOB
‑
DTPA的发展。Gd
‑
EOB
‑
DTPA被排泄到胆汁中，高达施用剂量的约50％。Gd
‑
EOB
‑
DTPA可以以推注形式
施用，保证了血管间质期和随后(10
‑
20min后)肝胆期的评估的令人满意的评价。文献研究已证实，用Gd
‑
EOB
‑
DTPA的肝脏MRI能够以高特异性和敏感性检测和识别肝脏局灶性病变，无论在健康肝脏患者还是肿瘤/肝硬化肝脏患者中(Fidler J et al.Hepatology 2011；53(2):678
‑
82；Park Y et al.Korean J Radiol 2010；11(4):433
‑
40；Bluemke DA et al.Radiology 2005；237:89
‑
98)。
[0009]Gd
‑
EOB
‑
DTPA主要通过有机阴离子转运多肽(OATP1B1,OATP1B3)被肝细胞吸收，并且随后主要通过多药耐药相关蛋白2(MRP2，同义词cMOAT：微管多特异性有机阴离子转运体)排泄到胆小管中(Ringe KI et al.American JournalOf Roentgenology.2010；195:13
‑
28；Leonhardt M et al.Drug Metab Dispos.2010Jul；38(7):1024
‑
8)。
[0010]两种市售产品(Gd
‑
EOB
‑
DTPA和Gd
‑
BOPTA)的分子结构都包含亲水基团和亲脂基团。用于钆络合的线性DTPA类配体包含亲水基团并且苯(例如乙基
‑
氧基
‑
苄基，EOB)侧链是亲脂基团。亲脂基团不仅负责明显的胆汁排泄，而且还导致大约10％的一些弱蛋白质结合(Weinmann HJ et al.Magn Reson Med 1991；22:233
–
237)。与市售细胞外GBCA相比，Gd
‑
EOB
‑
DTPA和Gd
‑
BOPTA显示出更高的r1和r2弛豫度(Rohrer M et al.Invest Radiol.2005Nov；40(11):715
‑
24)。高弛豫值取决于分子通过亲脂基团(其也负责特定的肝细胞摄取)与血浆蛋白的亲和力。
[0011]最近的一些报告显示，在接受多重线性钆基造影剂(GBCA)施用的肾功能正常的患者中的未增强T1加权(T1w)MR图像上，在齿状核(DN)和苍白球(GP)脑区中的信号强度(SI)增强。可见的SI增强仅与线性GBCA高度相关。到目前为止，这与任何临床症状都没有关联。然而，在欧洲，欧洲药品管理局(EMA)提议从市场上撤回线性结构的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.通式(I)的化合物，其中：Ar代表选自以下的基团：其中
#
表示与X的连接点，X代表选自以下的基团：CH2、(CH2)2、(CH2)3、(CH2)4和*
‑
(CH2)2‑
O
‑
CH2‑
#
，其中*表示与Ar的连接点并且
#
表示与乙酸部分的连接点，R1、R2和R3每次出现时独立地代表氢原子或选自以下的基团：C1‑
C3‑
烷基、
‑
CH2OH、
‑
(CH2)2OH和
‑
CH2OCH3，R4代表选自以下的基团：C2‑
C5‑
烷氧基、(C1‑
C3‑
烷氧基)
‑
(CH2)2‑
O
‑
、(C1‑
C3‑
烷氧基)
‑
(CH2)2‑
O
‑
(CH2)2‑
O
‑
和(C1‑
C3‑
烷氧基)
‑
(CH2)2‑
O
‑
(CH2)2‑
O
‑
(CH2)2‑
O
‑
，其中所述C1‑
C3‑
烷氧基基团和C2‑
C5‑
烷氧基基团任选地被氟原子取代一次、二次、三次或四次，R5代表氢原子或选自以下的基团：C2‑
C5‑
烷氧基、(C1‑
C3‑
烷氧基)
‑
(CH2)2‑
O
‑
、(C1‑
C3‑
烷氧基)
‑
(CH2)2‑
O
‑
(CH2)2‑
O
‑
和(C1‑
C3‑
烷氧基)
‑
(CH2)2‑
O
‑
(CH2)2‑
O
‑
(CH2)2‑
O
‑
，并且R6代表氢原子或选自以下的基团：C2‑
C5‑
烷氧基、(C1‑
C3‑
烷氧基)
‑
(CH2)2‑
O
‑
、(C1‑
C3‑
烷氧基)
‑
(CH2)2‑
O
‑
(CH2)2‑
O
‑
和(C1‑
C3‑
烷氧基)
‑
(CH2)2‑
O
‑
(CH2)2‑
O
‑
(CH2)2‑
O
‑
，或其立体异构体、互变异构体、N
‑
氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或其混合物。2.根据权利要求1所述的化合物，其中：Ar代表选自以下的基团：其中
#
表示与X的连接点，X代表选自以下的基团：
CH2、(CH2)2、(CH2)3、(CH2)4和*
‑
(CH2)2‑
O
‑
CH2‑
#
,其中*表示与Ar的连接点并且
#
表示与乙酸部分的连接点，R1、R2和R3每次出现时独立地代表氢原子或选自以下的基团：C1‑
C3‑
烷基、
‑
CH2OH、
‑
(CH2)2OH和
‑
CH2OCH3，R4代表选自以下的基团：C2‑
C5‑
烷氧基、(C1‑
C3‑
烷氧基)
‑
(CH2)2‑
O
‑
、(C1‑
C3‑
烷氧基)
‑
(CH2)2‑
O
‑
(CH2)2‑
O
‑
和(C1‑
C3‑
烷氧基)
‑
(CH2)2‑
O
‑
(CH2)2‑
O
‑
(CH2)2‑
O
‑
，其中所述C1‑
C3‑
烷氧基基团和C2‑
C5‑
烷氧基基团任选地被氟原子取代一次、二次、三次或四次，R5代表氢原子，并且R6代表氢原子，或其立体异构体、互变异构体、N
‑
氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或其混合物。3.根据权利要求1或2任一项所述的化合物，其中Ar代表选自以下的基团：其中
#
表示与X的连接点，X代表选自以下的基团：CH2和(CH2)3，R1和R3每次出现时独立地代表氢原子或
‑
CH2OH基团，R2代表氢原子或选自以下的基团：C1‑
C3‑
烷基、
‑
CH2OH、
‑
(CH2)2OH和
‑
CH2OCH3，R4代表选自以下的基团：C2‑
C5烷氧基、(C1‑
C3烷氧基)
‑
(CH2)2‑
O
‑
、(C1‑
C3烷氧基)
‑
(CH2)2‑
O
‑
(CH2)2‑
O
‑
和(C1‑
C3‑
烷氧基)
‑
(CH2)2‑
O
‑
(CH2)2‑
O
‑
(CH2)2‑
O
‑
，其中所述C1‑
C3‑
烷氧基基团和C2‑
C5‑
烷氧基基团任选地被氟原子取代一次、两次、三次或四次，R5代表氢原子，并且R6代表氢原子，或其立体异构体、互变异构体、水合物、溶剂化物或盐，或其混合物。4.根据权利要求1或2任一项所述的化合物，其中Ar代表选自以下的基团：其中
#
表示与X的连接点，X代表选自以下的基团：CH2、(CH2)2、(CH2)3、(CH2)4和*
‑
(CH2)2‑
O
‑
CH2‑
#
、其中*表示与Ar的连接点并且
#
表示与乙酸部分的连接点，
R1、R2和R3每次出现时独立地代表氢原子或选自以下的基团：C1‑
C3‑
烷基、
‑
CH2OH、
‑
(CH2)2OH和
‑
CH2OCH3，R4代表选自以下的基团：C2‑
C4‑
烷氧基、(H3C
‑
CH2)
‑
O
‑
(CH2)2‑
O
‑
、(H3C
‑
CH2)
‑
O
‑
(CH2)2‑
O
‑
(CH2)2‑
O
‑
和(H3C
‑
CH2)
‑
O
‑
(CH2)2‑
O
‑
(CH2)2‑
O
‑
(CH2)2‑
O
‑
，R5代表氢原子，并且R6代表氢原子，或其立体异构体、互变异构体、水合物、溶剂合物或盐，或其混合物。5.根据权利要求1、2或4任一项所述的化合物，其中Ar代表选自以下的基团：其中
#
表示与X的连接点，X代表选自以下的基团：CH2和(CH2)3，R1、R2和R3每次出现时独立地代表氢原子或选自以下的基团：C1‑
C3‑
烷基、
‑
CH2OH、
‑
(CH2)2OH和
‑
CH2OCH3，R4代表选自以下的基团：(H3C
‑
CH2)
‑
O
‑
(CH2)2‑
O
‑
、(H3C
‑
CH2)
‑
O
‑
(CH2)2‑
O
‑
(CH2)2‑
O
‑
和(H3C
‑
CH2)
‑
O
‑
(CH2)2‑
O
‑
(CH2)2‑
O
‑
(CH2)2‑
O
‑
，R5代表氢原子，并且R6代表氢原子，或其立体异构体、互变异构体、水合物、溶剂合物或盐，或其混合物。6.根据权利要求1至5任一项所述的通式(I)的化合物，其为具有Gd
3+
的络合物形式，或其立体异构体、互变异构体、N
‑
氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或其混合物。7.权利要求6所述的化合物，选自：2,2',2
”‑
(10
‑
{1
‑
羧基
‑2‑
[2
‑
(4
‑
乙氧基苯基)乙氧基]乙基}
‑
1,4,7,10
‑
四氮杂环十二烷
‑
1,4,7
‑
三基)三乙酸钆，2,2',2
”‑
{10
‑
[1
‑
羧基
‑2‑
{4
‑
[2
‑
(2
‑
乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}乙基]
‑
1,4,7,10
‑
四氮杂环十二烷
‑
1,4,7
‑
三基}三乙酸钆，2,2',2
”‑
{10
‑
[(1S)
‑1‑
羧基
‑2‑
{4
‑
[2
‑
(2
‑
乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}乙基]
‑
1,4,7,10
‑
四氮杂环十二烷
‑
1,4,7
‑
三基}三乙酸钆，2,2',2
”‑
{10
‑
[(1R)
‑1‑
羧基
‑2‑
{4
‑
[2
‑
(2
‑
乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}乙基]
‑
1,4,7,10
‑
四氮杂环十二烷
‑
1,4,7
‑
三基}三乙酸钆，2
‑
[7
‑
(1
‑
羧基
‑2‑
{4
‑
[2
‑
(2
‑
乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}乙基)
‑
4,10
‑
双(羧酸根甲基)
‑
1,4,7,10
‑
四氮杂环十二烷
‑1‑
基]丙酸钆，2
‑
[7
‑
{1
‑
羧基
‑2‑
[4
‑
(2
‑
乙氧基乙氧基)苯基]乙基}
‑
4,10
‑
双(羧酸根甲基)
‑
1,4,7,
10
‑
四氮杂环十二烷
‑1‑
基]丁酸钆,(2S,2'S,2”S)
‑
2,2',2
”‑
{10
‑
[(1S)
‑5‑
(4
‑
丁氧基苯基)
‑1‑
羧基戊基]
‑
1,4,7,10
‑
四氮杂环十二烷
‑
1,4,7
‑
三基}三(3
‑
羟基丙酸)钆，2,2',2
”‑
{10
‑
[1
‑
羧基
‑2‑
(4
‑
{2
‑
[2
‑
(2
‑
乙氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)乙基]
‑
1,4,7,10
‑
四氮杂环十二烷
‑
1,4,7
‑
三基}三乙酸钆，2,2',2
”‑
{10
‑
[(1S)
‑1‑
羧基
‑2‑
(4
‑
{2
‑
[2
‑
(2
‑
乙氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)乙基]
‑
1,4,7,10
‑
四氮杂环十二烷
‑
1,4,7
‑
三基}三乙酸钆,2,2',2
”‑
{10
‑
[(1R)
‑1‑
羧基
‑2‑
(4
‑
{2
‑
[2
‑
(2
‑
乙氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)乙基]
‑
1,4,7,10
‑
四氮杂环十二烷
‑
1,4,7
‑
三基}三乙酸钆,2
‑
{7
‑
[1
‑
羧基
‑2‑
(4
‑
{2
‑
[2
‑
(2
‑
乙氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)乙基]
‑
4,10
‑
双(羧酸根甲基)
‑
1,4,7,10
‑
四氮杂环十二烷
‑1‑
基}
‑3‑
甲氧基丙酸钆，2,2',2
”‑
{10
‑
[2
‑
(4
‑
丁氧基苯基)
‑1‑
羧基乙基]
‑
1,4,7,10
‑
四氮杂环十二烷
‑
1,4,7
‑
三基}三乙酸钆，(2S,2'S,2”S)
‑
2,2',2
”‑
{10
‑
[(1S)
‑1‑
羧基
‑4‑
{4
‑
[2
‑
(2
‑
乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}丁基]
‑
1,4,7,10
‑
四氮杂环十二烷
‑
1,4,7
‑
三基}三(3
‑
羟基丙酸)钆，2,2',2
”‑
{10
‑
[1
‑
羧基
‑2‑
{6
‑
[2
‑
(2
‑
乙氧基乙氧基)乙氧基]吡啶
‑3‑
基}乙基]
‑
1,4,7,10
‑
四氮杂环十二烷
‑
1,4,7
‑
三基}三乙酸钆，2,2',2
”‑
{10
‑
[1
‑
羧基
‑4‑
{4
‑
[2
‑
(2
‑
乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}丁基]
‑
1,4,7,10
‑
四氮杂环十二烷
‑
1,4,7
‑
三基}三(3
‑
羟基丙酸)钆,(2S,2'S,2”S)
‑
2,2',2
”‑
{10
‑
[(1R)
‑1‑
羧基
‑4‑
{4
‑
[2
‑
(2
‑
乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}丁基]
‑
1,4,7,10
‑
四氮杂环十二烷
‑
1,4,7
‑
三基}三(3
‑
羟基丙酸)钆，(2R,2'R,2”R)
‑
2,2',2
”‑
{10
‑
[(1R)
‑1‑
羧基
‑4‑
{4
‑
[2
‑
(2
‑
乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基...

【专利技术属性】
技术研发人员：T，
申请(专利权)人：拜耳股份有限公司，
类型：发明
国别省市：