生产包含活性物质的结晶和无定形级份的药物制剂的方法技术

生产药物制剂的方法，其包括以下步骤：A)提供聚合物颗粒，其中药物活性物质颗粒另外至少部分包埋于聚合物的颗粒中；B)加热聚合物颗粒至预定温度达预定时间和C)在预定时间后冷却聚合物颗粒至18℃至24℃的温度，其中聚合物在水中是至少部分可溶的以及活性物质在聚合物中是至少部分可溶的。微粒药物活性物质以颗粒的形式存在，所述颗粒具有≤1μm的粒度分布中的d

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】生产包含活性物质的结晶和无定形级份的药物制剂的方法
[0001]本专利技术涉及生产药物制剂的方法，其包括以下步骤：A)提供聚合物颗粒，其中药物活性物质颗粒另外至少部分包埋于聚合物颗粒中；B)加热聚合物颗粒至预定温度达预定时间和C)在预定时间后冷却聚合物颗粒至18℃至24℃的温度，其中聚合物在水中是至少部分可溶的和活性物质在聚合物中是至少部分可溶的。本专利技术进一步涉及包含用至少部分水溶性聚合物包被的微粒药物活性物质的药物制剂、生产药物制剂悬浮液的方法和药物活性物质的悬浮液。
[0002]药物活性物质的高溶解率通常导致生物利用度增加或至少导致生物利用度动力学改善。这可以例如通过增加活性物质
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颗粒集合体的比表面积来实现。因此，活性物质纳米悬浮液具有明显高于微粉化悬浮液的溶解率。另一种提高溶解率和溶解度的方法是生产无定形固体形式的活性物质
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聚合物分散体。在这种方法中，活性物质的分子分散体在聚合物基质中产生，这提供了无定形的稳定。只有当聚合物能够完全溶解存在的活性物质时，该系统才是热力学稳定的。活性物质在室温下在聚合物中的低溶解度意味着通常只有少量的活性物质以稳定的方式溶解在聚合物基质中。
[0003]在Journal of Controlled Release 172(2013)1126
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1141的文章“Stability of nanosuspensions in drug delivery”中，Wang等人报告通过冷冻干燥生产的含有可再分散纳米颗粒的粉末。除了常用的稳定剂，本文还使用了额外的基质形成剂。SDS仅用作研磨添加剂。
[0004]S.Baghel等人在Journal of Pharmaceutical Sciences 105,9,2016,pp.2527
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2544的评论文章“Polymeric Amorphous Solid Dispersions:A Review of Amorphization,Crystallization,Stabilization,Solid
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State Characterization,and Aqueous Solubilization of Biopharmaceutical Classification System Class II Drugs”中描述了无定形固体分散体的生产。该评论没有提到任何混合系统。
[0005]Van Duong等人的文章“Polymorphism of Indomethacin in Semicrystalline Dispersions:Formation,Transformation,and Segregation”在Mol.Pharmaceutics2018,15,1037
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1051中报道了半结晶聚合物
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活性物质系统，其中从无定形固体分散体开始，通过改变活性物质含量可以形成不同的多晶型物。这种方法的缺点是没有受控的生长，因此会形成大小不一的晶体。此外，使用结晶PEG。此外，形成不同的多晶型物。无定型相最终几乎完全是结晶。
[0006]本专利技术的目的是提供改善的药物制剂，其允许更高的活性物质负载以及可变的释放动力学。
[0007]根据本专利技术，该目的通过根据权利要求1所述的方法、根据权利要求11所述的制剂、根据权利要求13所述的方法和根据权利要求15所述的分散体实现。有利的发展在从属权利要求中详细说明。它们可以自由组合，除非从上下文中清楚地看到相反的情况。
[0008]生产混合系统形式的药物制剂的方法，该混合系统由与结晶纳米颗粒混合的无定形固体溶液组成，该方法包括以下步骤：
[0009]A)提供聚合物颗粒，其中药物活性物质颗粒另外至少部分包埋于聚合物颗粒中；
[0010]B)加热聚合物颗粒到预定温度达预定时间；
[0011]C)在预定时间后冷却聚合物颗粒至18℃至24℃的温度以产生混合系统形式的药物制剂，该混合系统由与结晶纳米颗粒混合的无定形固体溶液组成，
[0012]其中聚合物在水中是至少部分可溶的并且活性物质至少部分溶于聚合物，
[0013]微粒状药物活性物质以颗粒形式存在，所述颗粒具有≤1μm的粒度分布中的d
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值(基于体积；根据ISO 13320:2009通过激光衍射测定)，
[0014]预定温度在从低于聚合物的玻璃转化温度(根据DIN EN ISO 11357
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2在10K/min的加热速率下通过DSC测定)的10K到活性物质的熔解温度(根据DIN EN ISO 11357
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2在10K/min的加热速率下通过DSC测定)的范围内，和
[0015]聚合物中活性物质的总比例大于在预定温度下可溶于聚合物中的活性物质的量。
[0016]本专利技术提供了药物活性物质系统，其包含无定形和纳米微粒活性物质。微粒级份在这里以包埋于无定形固体溶液中的分离的纳米颗粒的形式存在。这种无定形和纳米微粒级份的组合结合了各自的特性。此外，活性物质含量比在纯无定形固体溶液中高。在释放动力学方面也有优势，因为不仅存在固体活性物质纳米微粒(溶解率可经由粒度调节)，而且还存在具有其典型的“弹簧和降落伞(spring and parachute)”效应的无定形固体溶液。
[0017]在该方法的步骤A)中，提供了至少部分包埋了活性物质颗粒的聚合物颗粒。等效描述为活性物质颗粒至少部分地被聚合物包裹。该聚合物至少部分是水溶性的。“水溶性”在此理解为是指在20℃下，至少0.5g，优选至少2g的聚合物溶解在100g的水中或在形成凝胶的情况下溶解。
[0018]聚合物可以是中性聚合物或阳离子或阴离子聚电解质并且可以选自以下组：烷基纤维素、羟烷基纤维素、羟烷基烷基纤维素、羧烷基纤维素、羧烷基纤维素的碱金属盐、羧烷基烷基纤维素、羧烷基纤维素酯、淀粉、果胶、甲壳质衍生物、多糖、聚丙烯酸及其盐、聚甲基丙烯酸及其盐、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚环氧烷、所述聚合物类型的共聚物或至少两种上述聚合物的混合物。
[0019]活性物质在聚合物中是至少部分可溶的。在预定温度下，活性物质在聚合物中的溶解度优选大于0.5g活性物质每100g聚合物，更优选大于2g活性物质每100g聚合物。在活性物质混合物的情况下，这是指溶解最差的组分。
[0020]合适的活性物质类别的实例是苯二氮卓类、抗高血压药、维生素、细胞抑制剂，特别是紫杉醇、麻醉剂、精神安定药、抗抑郁药、抗病毒剂如抗HIV剂、抗生素、抗真菌剂、抗失智剂、杀真菌剂、化疗剂、泌尿系统药物、血小板聚集抑制剂、磺胺类药物、解痉药、激素、免疫球蛋白、血清、甲状腺治疗药物、精神药物、抗帕金森病药物和其他抗运动亢进药物、眼科药物、神经病产品、钙代谢调节剂、肌肉松弛剂、降脂药物、肝脏治疗药物、抗心绞痛药物、强心剂、免疫治疗剂、调节肽及其抑制剂、安眠药、镇静剂、妇科药物、抗痛风剂、纤维蛋白溶解剂、酶产本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.生产混合系统形式的药物制剂的方法，该混合系统由与结晶纳米颗粒混合的无定形固体溶液组成，所述方法包括以下步骤：A)提供聚合物颗粒，其中药物活性物质颗粒另外至少部分包埋于所述聚合物颗粒中；B)加热所述聚合物颗粒到预定温度达预定时间；C)在所述预定时间后冷却所述聚合物颗粒至18℃至24℃的温度以产生混合系统形式的所述药物制剂，该混合系统由与结晶纳米颗粒混合的无定形固体溶液组成，其中所述聚合物在水中是至少部分可溶的并且所述活性物质在所述聚合物中是至少部分可溶的，其特征在于所述微粒药物活性物质以颗粒形式存在，所述颗粒具有≤1μm的粒度分布中的d
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值(基于体积的；根据ISO 13320:2009通过激光衍射来测定)，所述预定温度在从低于所述聚合物的玻璃转化温度(根据DIN EN ISO11357
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2在10K/min的加热速率下通过DSC测定)的10K至所述活性物质的熔解温度(根据DIN EN ISO 11357
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2在10K/min的加热速率下通过DSC测定)的范围内，和所述聚合物中所述活性物质的总比例大于在所述预定温度下可溶于所述聚合物中的活性物质的量。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述预定温度在所述聚合物的所述玻璃转化温度(根据DIN EN ISO 11357
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2在10K/min的加热速率下通过DSC测定)的
±
10K至低于所述活性物质的熔解温度(根据DIN EN ISO11357
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2在10K/min的加热速率下通过DSC测定)的不高于10K的范围内。3.根据权利要求1或2所述的方法，其中步骤B)中的所述预定时间为≥1秒至≤10小时。4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中通过研磨包含所述活性物质颗粒和所述聚合物水溶液的悬浮液，然后干燥获得步骤A)中提供的所述材料。5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中在步骤B)中，从多物质喷嘴的喷嘴雾化包含所述活性物质颗粒和所述聚合物水溶液的悬浮液，并且从所述多物质喷嘴的另一个喷嘴释放具有高于所述预定温度的温度的气体，结果是将所述悬浮液干燥，并且将干燥的材料加热到所述预定温度。6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中在步骤B)中，从多物质喷嘴的喷嘴雾化包含所述活性物质颗粒的悬浮液，并且从所述多物质喷嘴的另一个喷嘴雾化所述聚合物和所述活性物质的水溶液，结果是产生含有所述雾化颗粒悬浮液的混合物，且另外从所述多物质喷嘴的另一个喷嘴释放具有高于所述预定温度的温度的气体，结果是将所述混合物干燥，并且将干燥的材料加热到所述预定温度。7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述药物活性物质选自：环孢素A、环孢素G、雷帕霉素、他克莫司、脱氧精胍菌素、吗替麦考酚酯、胍立莫司；乙酰水杨酸、布洛芬、S(+)
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布洛芬、吲哚美辛、双氯芬酸、吡罗昔康、美洛昔康、替诺昔康、萘普生、酮洛芬、氟比洛芬、非诺洛芬、联苯乙酸、舒林酸、依托度酸、羟布宗、保泰松、萘丁美酮；硝苯地平、尼群地平、尼莫地平、尼索地平、伊拉地平、非洛地平、氨氯地平、尼伐地平、拉西地平、贝尼地平、乐卡地平、呋尼地平、尼古地平；α
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硫辛酸；胞壁酰二肽或三肽、罗莫肽；维生素A、D、E或F；长春
西丁(vincopectin)、长春新碱、长春碱、利血平、可待因；溴隐亭、二氢麦角胺、双氢麦角汀；苯丁酸氮芥...

【专利技术属性】
技术研发人员：M奥斯坦多夫，W霍海塞尔，C努博尔特，
申请(专利权)人：拜耳股份有限公司，
类型：发明
国别省市：