【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本技术总体涉及特异性结合her2蛋白质的免疫球蛋白相关组合物(例如，抗体或其抗原结合片段)的制备及其用途。特别地，本技术涉及her2结合抗体的制备及其在检测和治疗her2相关癌症中的用途。
技术介绍
1、以下对本技术背景的描述仅简单地作为理解本技术的辅助而提供，并不承认描述或构成本技术的现有技术。
2、基于单克隆抗体(mab)的癌症疗法是治疗同时患有血液和非血液恶性肿瘤患者最成功的策略之一。
3、mab的主要临床成就之一是曲妥珠单抗/赫塞汀的发现，这是一种与her2的胞外结构域结合的人源化单克隆抗体。事实上，对于her2阳性乳腺癌，标准的护理治疗包括化疗联合曲妥珠单抗。曲妥珠单抗被设计用于抑制细胞生长和增殖，并通过抗体依赖性细胞毒性(adcc)杀伤her2阳性肿瘤细胞。曲妥珠单抗与常规化疗联合用于乳腺癌和胃癌以及曲妥珠单抗作为单一药物的使用均已被证明延长her2扩增患者的无进展生存期。重要的是，标准her2靶向疗法仅提供给评分为her2免疫组织化学(ihc)3+(即强烈过表达)或her2显色ihc(cish)阳性(即，erbb2基因扩增)的患者。然而，有相当一部分患者对这种靶向疗法没有反应，并且大多数最初有反应的患者对曲妥珠单抗治疗反应而获得抗性。有多种机制导致曲妥珠单抗抗性，这些机制包括her2下游信号通路和平行受体酪氨酸激酶通路的激活，所有这些机制都提供了对抗曲妥珠单抗抗性的潜在靶点。抗性的一个主要机制涉及旁路信号通路的激活，使得her2信号传导的抑制与肿瘤进展无关。高达70％的her2+乳腺癌对曲妥
4、因此，迫切需要开发替代的her2靶向疗法，这些疗法克服信号传导抑制的抗性并使更多患者受益。
技术实现思路
1、在一个方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，该抗体或其抗原结合片段包含含有重链免疫球蛋白可变结构域(vh)和轻链免疫球蛋白可变结构域(vl)的抗体或其抗原结合片段，其中(a)(i)该vh包含seq id no:1的vh-cdr1序列、seq id no:2或seq idno:7的vh-cdr2序列和seq id no:8的vh-cdr3序列；或(ii)该vh包含seq id no:1的vh-cdr1序列、seq id no:7的vh-cdr2序列和seq id no:3或seq id no:8的vh-cdr3序列；并且/或者(b)(i)该vl包含seq id no:9的vl-cdr1序列、seq id no:5、seq id no:10或seq id no:11的vl-cdr2序列和seq id no:6或seq id no:12的vl-cdr3序列；或(ii)该vl包含seq id no:4或seq id no:9的vl-cdr1序列、seq id no:10或seq id no:11的vl-cdr2序列和seq idno:6或seq id no:12的vl-cdr3序列；或(iii)该vl包含seq id no:4或seq id no:9的vl-cdr1序列、seq id no:5、seq id no:10或seq id no:11的vl-cdr2序列和seq id no:12的vl-cdr3序列。
2、在一个方面，本公开提供了抗体或其抗原结合片段，该抗体或其抗原结合片段包含重链免疫球蛋白可变结构域(vh)和轻链免疫球蛋白可变结构域(vl)，其中：(a)该vh包含选自seq id no:13、15或17中任一者的氨基酸序列；并且/或者(b)该vl包含选自seq idno:14、16、18、19或20中任一者的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含分别选自以下的重链免疫球蛋白可变结构域(vh)和轻链免疫球蛋白可变结构域(vl)氨基酸序列：seq id no:13和14、seq id no:15和16、seq id no:17和14、seq id no:15和18、seq id no:15和19以及seq id no:15和20。
3、在另一个方面，本公开提供了一种抗体，该抗体包含第一多肽链、第二多肽链、第三多肽链和第四多肽链，其中该第一多肽链和该第二多肽链彼此共价键合，该第二多肽链和该第三多肽链彼此共价键合，并且该第三多肽链和该第四多肽链彼此共价键合，并且其中：(a)第一多肽链和第四多肽链中的每一者在n-末端至c-末端方向上包含：(i)能够特异性结合到第一表位的第一免疫球蛋白的轻链可变结构域；(ii)第一免疫球蛋白的轻链恒定结构域；(iii)包含氨基酸序列(ggggs)3的柔性肽接头；和(iv)连接到第二免疫球蛋白的互补重链可变结构域的第二免疫球蛋白的轻链可变结构域，或连接到第二免疫球蛋白的互补轻链可变结构域的第二免疫球蛋白的重链可变结构域，其中第二免疫球蛋白的轻链可变结构域和重链可变结构域能够特异性结合到第二表位，并通过包含氨基酸序列(ggggs)6的柔性肽接头连接在一起以形成单链可变片段；并且(b)第二多肽链和第三多肽链中的每一者在n-末端至c-末端方向上包含：(i)能够特异性结合到第一表位的第一免疫球蛋白的重链可变结构域；和(ii)第一免疫球蛋白的重链恒定结构域；并且其中第一免疫球蛋白的重链可变结构域或第二免疫球蛋白的重链可变结构域包含seq id no:13、15或17中的任一者，并且/或者第一免疫球蛋白的轻链可变结构域或第二免疫球蛋白的轻链可变结构域包含seq id no:14、16、18、19或20中的任一者。
4、在另一个方面，本公开提供了抗体或抗原结合片段，该抗体或抗原结合片段包含分别选自以下的重链(hc)和轻链(lc)：seq id no:21和22、seq id no:21和23、seq id no:21和24、seq id no:21和25、seq id no:21和26、seq id no:21和27、seq id no:21和28、seq id no:21和29、seq id no:21和30、seq id no:21和31、seq id no:21和32、seq idno:21和33、seq id no:34和33、seq id no:21和35、seq id no:36和33、seq id no:21和37、seq id no:21和38、seq id no:21和39、seq id no:21和40、seq id no:21和41、seq idno:21和42、seq id no:21和43、seq id no:21和44、seq id no:21和45、seq id no:21和46、seq id no:21和47、seq id no:21和48、seq id no:21和49、seq id no:21和50、seq idno:21和51、seq id no:21和52、seq id no:21和53、seq id no:21和54、seq id no:21和55、seq id no:21和5本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段包含重链免疫球蛋白可变结构域(VH)和轻链免疫球蛋白可变结构域(VL)，其中
2.一种抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段包含重链免疫球蛋白可变结构域(VH)和轻链免疫球蛋白可变结构域(VL)，其中：(a)所述VH包含选自SEQ ID NO:13、15或17中任一者的氨基酸序列；并且/或者
3.一种抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段包含分别选自以下的重链免疫球蛋白可变结构域(VH)和轻链免疫球蛋白可变结构域(VL)氨基酸序列：
4.一种抗体，所述抗体包含第一多肽链、第二多肽链、第三多肽链和第四多肽链，其中所述第一多肽链和所述第二多肽链彼此共价键合，所述第二多肽链和所述第三多肽链彼此共价键合，并且所述第三多肽链和所述第四多肽链彼此共价键合，并且其中：
5.一种抗体或抗原结合片段，所述抗体或抗原结合片段包含分别选自以下的重链(HC)和轻链(LC)：
6.根据权利要求1至5中任一项所述的抗体或抗原结合片段，所述抗体或抗原结合片段还包含选自IgG1、Ig
7.根据权利要求6所述的抗体，所述抗体包含IgG1恒定区，所述恒定区包含选自N297A、L234A、L235A和K322A的一个或多个氨基酸取代。
8.根据权利要求6所述的抗体，所述抗体包含IgG4恒定区，所述恒定区包含S228P突变。
9.根据权利要求1至5中任一项所述的抗原结合片段，其中所述抗原结合片段选自Fab、F(ab')2、Fab'、scFv和Fv。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的抗体或抗原结合片段，其中所述抗体是单克隆抗体、嵌合抗体、人源化抗体、双特异性抗体或多特异性抗体。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的抗体，其中所述抗体缺乏α-1,6-岩藻糖修饰。
12.根据权利要求10至11中任一项所述的抗体或抗原结合片段，其中所述多特异性抗体或抗原结合片段结合到T细胞、B细胞、骨髓细胞、浆细胞或肥大细胞。
13.根据权利要求10至12中任一项所述的抗体或抗原结合片段，其中所述多特异性抗体或抗原结合片段结合到CD3、CD4、CD8、CD20、CD19、CD21、CD23、CD46、CD80、HLA-DR、CD74、CD22、CD14、CD15、CD16、CD123、TCRγ/δ、NKp46、KIR或小分子DOTA半抗原。
14.一种重组核酸序列，所述重组核酸序列编码根据权利要求1至13中任一项所述的抗体或抗原结合片段。
15.一种宿主细胞或载体，所述宿主细胞或载体包含根据权利要求14所述的重组核酸序列。
16.一种组合物，所述组合物包含根据权利要求1至13中任一项所述的抗体或抗原结合片段和药学上可接受的载体，其中所述抗体或抗原结合片段任选地与选自以下的药剂缀合：同位素、染料、色原、造影剂、药物、毒素、细胞因子、酶、酶抑制剂、激素、激素拮抗剂、生长因子、放射性核素、金属、脂质体、纳米颗粒、RNA、DNA或它们的任何组合。
17.根据权利要求16所述的组合物，其中所述药物组合物还包含选自以下的药剂：同位素、染料、色原、造影剂、药物、毒素、细胞因子、酶、酶抑制剂、激素、激素拮抗剂、生长因子、放射性核素、金属、脂质体、纳米颗粒、RNA、DNA或它们的任何组合。
18.一种用于治疗有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的根据权利要求1至13中任一项所述的抗体或抗原结合片段或者根据权利要求16至17中任一项所述的药物组合物，其中所述抗体或抗原结合片段与HER2特异性结合。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述癌症是实体瘤。
20.根据权利要求18或19所述的方法，其中所述癌症是乳腺癌、胃癌、骨肉瘤、结缔组织增生性小圆细胞癌、头颈鳞状细胞癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌、多形性胶质母细胞瘤、胃交界部腺癌、胃食管交界部腺癌、宫颈癌、唾液腺癌、软组织肉瘤、白血病、黑素瘤、尤因氏肉瘤、横纹肌肉瘤或神经母细胞瘤。
21.根据权利要求18至20中任一项所述的方法，其中所述抗体或抗原结合片段与另外的治疗剂分开、依次或同时施用于所述受试者。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述另外的治疗剂是以下治疗剂中的一者或多者：烷化剂、铂剂、紫杉烷、长春花剂、抗雌激素药物、芳香酶抑制剂、卵巢抑制剂、VEGF/VEGFR抑制剂、EGF/EGFR抑制剂、PARP...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段包含重链免疫球蛋白可变结构域(vh)和轻链免疫球蛋白可变结构域(vl)，其中
2.一种抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段包含重链免疫球蛋白可变结构域(vh)和轻链免疫球蛋白可变结构域(vl)，其中：(a)所述vh包含选自seq id no:13、15或17中任一者的氨基酸序列；并且/或者
3.一种抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段包含分别选自以下的重链免疫球蛋白可变结构域(vh)和轻链免疫球蛋白可变结构域(vl)氨基酸序列：
4.一种抗体，所述抗体包含第一多肽链、第二多肽链、第三多肽链和第四多肽链，其中所述第一多肽链和所述第二多肽链彼此共价键合，所述第二多肽链和所述第三多肽链彼此共价键合，并且所述第三多肽链和所述第四多肽链彼此共价键合，并且其中：
5.一种抗体或抗原结合片段，所述抗体或抗原结合片段包含分别选自以下的重链(hc)和轻链(lc)：
6.根据权利要求1至5中任一项所述的抗体或抗原结合片段，所述抗体或抗原结合片段还包含选自igg1、igg2、igg3、igg4、iga1、iga2、igm、igd和ige的同种型的fc结构域。
7.根据权利要求6所述的抗体，所述抗体包含igg1恒定区，所述恒定区包含选自n297a、l234a、l235a和k322a的一个或多个氨基酸取代。
8.根据权利要求6所述的抗体，所述抗体包含igg4恒定区，所述恒定区包含s228p突变。
9.根据权利要求1至5中任一项所述的抗原结合片段，其中所述抗原结合片段选自fab、f(ab')2、fab'、scfv和fv。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的抗体或抗原结合片段，其中所述抗体是单克隆抗体、嵌合抗体、人源化抗体、双特异性抗体或多特异性抗体。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的抗体，其中所述抗体缺乏α-1,6-岩藻糖修饰。
12.根据权利要求10至11中任一项所述的抗体或抗原结合片段，其中所述多特异性抗体或抗原结合片段结合到t细胞、b细胞、骨髓细胞、浆细胞或肥大细胞。
13.根据权利要求10至12中任一项所述的抗体或抗原结合片段，其中所述多特异性抗体或抗原结合片段结合到cd3、cd4、cd8、cd20、cd19、cd21、cd23、cd46、cd80、hla-dr、cd74、cd22、cd14、cd15、cd16、cd123、tcrγ/δ、nkp46、kir或小分子dota半抗原。
14.一种重组核酸序列，所述重组核酸序列编码根据权利要求1至13中任一项所述的抗体或抗原结合片段。
15.一种宿主细胞或载体，所述宿主细胞或载体包含根据权利要求14所述的重组核酸序列。
16.一种组合物，所述组合物包含根据权利要求1至13中任一项所述的抗体或抗原结合片段和药学上可接受的载体，其中所述抗体或抗原结合片段任选地与选自以下的药剂缀合：同位素、染料、色原、造影剂、药物、毒素、细胞因子、酶、酶抑制剂、激素、激素拮抗剂、生长因子、放射性核素、金属、脂质体、纳米颗粒、rna、dna或它们的任何组合。
17.根据权利要求16所述的组合物，其中所述药物组合物还包含选自以下的药剂：同位素、染料、色原、造影剂、药物、毒素、细胞因子、酶、酶抑制剂、激素、激素拮抗剂、生长因子、放射性核素、金属、脂质体、纳米颗粒、rna、dna或它们的任何组合。
18.一种用于治疗有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的根据权利要求1至13中任一项所述的抗体或抗原结合片段或者根据权利要求16至17中任一项所述的药物组合物，其中所述抗体或抗...
【专利技术属性】
技术研发人员：J·卢洛，M·穆达，S·墨菲，A·佩尔泽克，
申请(专利权)人：阿布普罗公司，
类型：发明
国别省市：
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