【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用于在神经保护或治疗运动神经元退化中使用的氧杂二氮杂螺化合物或其药学上可接受的盐。
技术介绍
1、运动神经元疾病(mnd)代表涉及上运动神经元或下运动神经元(mn)的慢性偶发及遗传性神经疾病的异质群组，主要由成人的肌萎缩侧索硬化(als)与儿童的脊髓性肌萎缩(sma)所代表。但目前没有可用于这些疾病中的大部分的有效治疗方法；有三种基于基因疗法的针对sma的药物被许可，并且只有两种针对als的药物被许可，利鲁唑(riluzole)和依达拉奉(edaravone)，这些药物稍微延长患者的寿命(edaravone(mci-186)als19studygroup,2017；ludolph和jesse,2009)。这在很大程度上是由于多种发病机制，在兴奋性中毒、神经发炎、氧化压力、蛋白质聚集、线粒体功能障碍和轴突运输缺陷之间提出了复杂的相互作用，导致mn退化(mancuso和navarro,2015)。
2、sigma-1受体(sig-1r)是mn的内质网中富含的蛋白质。虽然，它没有直接的下游信号，但sig-1r作为调节大量必要细胞过程的伴侣蛋白(langa等人,2003)。已经确定出sig-1r基因上的几个突变会导致不同类型的mnd，诸如严重的幼年型als(als16)(al-saif等人,2011)、ftd-als的发展(luty等人,2010)以及一些家族性远程遗传性运动神经病变(dhmn)案例(ververis等人,2019)。另外，施用sig-1r配体示出在各种mn退化实验模型中发挥神经保护作用，包括脊
3、据此，有需要找到用于治疗运动神经元退化的发挥优异神经保护活性的化合物。
4、氧杂二氮杂螺化合物选择性地结合到sigma-1受体，令人惊讶的是，在治疗神经退化症状中显示出强大的神经保护活性。
5、氧杂二氮杂螺化合物为这样的有前景配体。这些化合物及它们的合成披露并请求保护于wo 2017084752。
技术实现思路
1、本专利技术针对具有通式(i)的化合物的主要方面，
2、
3、其中r1、r2、r3、r3’、r4、r4’、r5、r5’、r6、r6’、x、y、m、n和p如下列描述所定义，用于在神经保护或治疗运动神经元退化中使用。
4、在另一方面中，本专利技术涉及神经保护或治疗运动神经元退化的方法，该方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的具有式(i)的化合物。
5、在进一步的方面中，本专利技术涉及一种药物组合物，其包含具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体、佐剂或媒介物，用于在神经保护或治疗运动神经元退化中使用。
本文档来自技高网...【技术保护点】
1.一种具有通式(I)的化合物：
2.如权利要求1所述使用的化合物，其中
3.如权利要求1或2所述使用的化合物，其中该具有式(I)的化合物为具有式(I’)的化合物、具有式(Ia’)的化合物、具有式(Ib’)的化合物或具有式(Ic’)的化合物
4.如权利要求1至3中任一项所述使用的化合物，其中该具有式(I)的化合物为具有式(I2’)的化合物
5.如权利要求1至4中任一项所述使用的化合物，其中该具有式(I)的化合物为具有式(I3’)的化合物
6.如权利要求1至5中任一项所述使用的化合物，其中X为键或-O-。
7.如权利要求1至6中任一项所述使用的化合物，其中该具有式(I)的化合物为具有式(I4’)的化合物
8.如权利要求1至7中任一项所述使用的化合物，其中该具有式(I)的化合物为具有式(I5’)的化合物
9.如权利要求1至8中任一项所述使用的化合物，其中
10.如权利要求1至9中任一项所述使用的化合物，其中
11.如权利要求1至10中任一项所述使用的化合物，该化合物
12.如权利要求1至11中任一项所述使用的化合物，该化合物选自由以下组成的组：
13.如权利要求1至12中任一项所定义的具有式(I)的化合物，用于在神经保护、运动神经元退化的治疗、ALS的治疗、防止运动神经元死亡、提高运动神经元存活率、减缓运动神经元退化、保存神经肌肉接头、保护脊髓运动神经元或减少星形胶质细胞活化中使用。
14.如权利要求1至13中任一项所定义的具有式(I)的化合物，用于根据本专利技术以0.05至100mg/kg/天、优选地为0.05至50mg/kg/天、更优选地为0.05至25mg/kg/天、更优选地为0.05至10mg/kg/天、更优选地为0.05至5mg/kg/天、甚至更优选地为0.5至5mg/kg/天的剂量来使用。
15.一种药物组合物，其包含如权利要求1至14中任一项所定义的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体、佐剂或媒介物，用于在神经保护或治疗运动神经元退化中使用。
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种具有通式(i)的化合物：
2.如权利要求1所述使用的化合物，其中
3.如权利要求1或2所述使用的化合物，其中该具有式(i)的化合物为具有式(i’)的化合物、具有式(ia’)的化合物、具有式(ib’)的化合物或具有式(ic’)的化合物
4.如权利要求1至3中任一项所述使用的化合物，其中该具有式(i)的化合物为具有式(i2’)的化合物
5.如权利要求1至4中任一项所述使用的化合物，其中该具有式(i)的化合物为具有式(i3’)的化合物
6.如权利要求1至5中任一项所述使用的化合物，其中x为键或-o-。
7.如权利要求1至6中任一项所述使用的化合物，其中该具有式(i)的化合物为具有式(i4’)的化合物
8.如权利要求1至7中任一项所述使用的化合物，其中该具有式(i)的化合物为具有式(i5’)的化合物
9.如权利要求1至8中任一项所述使用的化合物，其中
10.如权利要求1至9中任一项所述使用的化合物，其中
11.如权...
【专利技术属性】
技术研发人员：若泽米格尔·韦拉埃尔南德斯，曼努埃尔·梅尔洛斯罗卡，泽维尔·纳瓦罗阿塞贝斯，米瑞娅·赫兰多格拉布洛萨，
申请(专利权)人：埃斯特韦制药股份公司，
类型：发明
国别省市：
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