用于治疗疼痛和疼痛相关病症的含氮二环衍生物制造技术

本发明专利技术涉及新的式(I)的化合物：这些化合物对电压门控钙通道(VGCC)的亚基α2δ、尤其是电压门控钙通道的α2δ‑1亚基显示出极大亲和力和活性，或对电压门控钙通道(VGCC)的亚基α2δ、尤其是电压门控钙通道的α2δ‑1亚基和去甲肾上腺素转运体(NET)显示出双重活性。

Nitrogen-containing dicyclic derivatives for the treatment of pain and pain-related diseases

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗疼痛和疼痛相关病症的含氮二环衍生物
本专利技术涉及对电压门控钙通道(VGCC)的亚基α2δ、尤其是电压门控钙通道的α2δ-1亚基显示出极大亲和力和活性，或对电压门控钙通道(VGCC)的亚基α2δ、尤其是电压门控钙通道的α2δ-1亚基和去甲肾上腺素转运体(NET)显示出双重活性的新化合物。本专利技术还涉及用于制备所述化合物的方法和包含所述化合物的组合物以及它们作为药剂的用途。
技术介绍
对疼痛的充分控制是一项重大的挑战，因为目前可用的治疗方法在许多情况下仅提供适度的改善，而使许多患者无法缓解(Turk,D.C.,Wilson,H.D.,Cahana,A.；2011；Lancet[柳叶刀]；377；2226-2235)。疼痛影响很大一部分人群，估计的患病率为20％，并且其发病率(特别是在慢性疼痛的情况下)由于人口老龄化而不断增加。此外，疼痛明显与合并症(例如抑郁、焦虑和失眠)相关，这导致严重的生产力损失和社会经济负担(Goldberg,D.S.,McGee,S.J.；2011；BMCPublicHealth[BMC公共卫生]；11；770)。现有的疼痛疗法包括非甾体抗炎药(NSA本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种通式(I)的化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.12.20 EP 16382627.41.一种通式(I)的化合物：其中n是0或1；Z是以下部分之一：其中虚线表示任选的双键；R4和R4’独立地表示氢原子；卤素；支链或非支链C1-6烷基；或者支链或非支链C1-6卤代烷基；A、B、D和E彼此独立地表示-N-；-NH-；-CH-；-CH2-或–C(O)-；前提是A、B、D或E中的至少一个是-N-或-NH-；并且前提是当n是0时，Z不表示喹啉或异喹啉；R1选自任选取代的5至9元芳基；具有至少一个选自N、O或S的杂原子的任选取代的5至9元杂芳基；或者具有至少一个选自N、O或S的杂原子的任选取代的C3-9杂环烷基；R2和R3独立地表示氢原子或者支链或非支链C1-6烷基；或者其药学上可接受的盐、异构体、前药或溶剂化物。2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1表示苯、噻吩、噻唑、吡啶或四氢吡喃，它们全部任选地被至少一个选自卤素、C1-6烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、C1-6-卤代烷基或羟基的取代基取代。3.根据权利要求1所述的化合物，其中R1表示苯或噻吩。4.根据权利要求1所述的化合物，其中Z选自：其中R4和R4’独立地表示氢原子；卤素；支链或非支链C1-6烷基；或者支链或非支链C1-6卤代烷基。5.根据权利要求1所述的化合物，具有下式(Ia)、(Ib)、(Ia1)、(Ia2)、(Ib1)或(Ib2)中的一种：6.根据权利要求1所述的化合物，选自以下列表：[1]N-甲基-3-((1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)氧基)-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；[2]N-甲基-3-((2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)氧基)-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；[3]3-((2-(2,2-二氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)氧基)-N-甲基-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；[4](R)-N-甲基-3-(酞嗪-5-基氧基)-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；[5](S)-N-甲基-3-(酞嗪-5-基氧基)-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；[6]N-甲基-3-(酞嗪-5-基氧基)-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；[7]3-甲基-5-(3-(甲氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮；[8]3-甲基-8-(3-(甲氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮；[9]2-甲基-5-(3-(甲氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)异喹啉-1(2H)-酮；[10]N-甲基-3-(喹唑啉-5-基氧基)-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；[11]N-乙基-3-苯基-3-(酞嗪-5-基氧基)丙-1-胺；[12]N-乙基-3-(酞嗪-5-基氧基)-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；[13](R)-N-乙基-3-苯基-3-(酞嗪-5-基氧基)丙-1-胺；[14](R)-N-乙基-3-(酞嗪-5-基氧基)-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；[15](S)-3-甲基-5-(3-(甲氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮；[16](R)-3-甲基-5-(3-(甲氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮；[17]3-(异喹啉-5-基甲氧基)-N-甲基-3-苯基丙-1-胺；[18]3-(异喹啉-8-基甲氧基)-N-甲基-3-苯基丙-1-胺；[19]N-甲基-3-苯基-3-(喹啉-5-基甲氧基)丙-1-胺；[20]3-(异喹啉-8-基甲氧基)-N-甲基-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；[21]3-(异喹啉-5-基甲氧基)-N-甲基-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；[22]N-甲基-3-(喹啉-5-基甲氧基)-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；[23](S)-N-甲基-3-((1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)氧基)-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；[24](R)-N-甲基-3-((1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)氧基)-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；[25](S)-N-甲基-3-((2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)氧基)-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；[26](R)-N-甲基-3-((2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)氧基)-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；[27]N-乙基-3-((2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)氧基...

【专利技术属性】
技术研发人员：卡门·阿曼萨罗萨勒斯，玛丽娜·威吉里贝纳德欧，莫妮卡·阿隆索哈尔马，
申请(专利权)人：埃斯特韦制药股份公司，
类型：发明
国别省市：西班牙,ES