用于治疗疼痛和疼痛相关病症的新的烷氧基氨基吡啶衍生物制造技术

本发明专利技术涉及一种具有式(I)的新的化合物，该化合物对电压门控钙通道(VGCC)的亚基α2δ，尤其是电压门控钙通道的α2δ‑1亚基，和去甲肾上腺素转运体(NET)显示出双重活性。本发明专利技术还涉及用于制备所述化合物的方法以及包含这些化合物的组合物，并且涉及这些化合物作为药物的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗疼痛和疼痛相关病症的新的烷氧基氨基吡啶衍生物
本专利技术涉及一种新的化合物，该化合物对电压门控钙通道(VGCC)的亚基α2δ，尤其是电压门控钙通道的α2δ-1亚基，和去甲肾上腺素转运体(NET)显示出双重活性。本专利技术还涉及用于制备所述化合物的方法以及包含这些化合物的组合物，并且涉及这些化合物作为药物的用途。
技术介绍
对疼痛的充分控制是一项重大的挑战，因为目前可用的治疗方法在许多情况下仅提供适度的改善，而使许多患者无法缓解(Turk,D.C.,Wilson,H.D.,Cahana,A.；2011；Lancet[柳叶刀]；377；2226-2235)。疼痛影响很大一部分人群，估计患病率为20％，并且其发病率(特别是慢性疼痛的发病率)由于人口老龄化而不断增加。此外，疼痛明显与合并症(例如抑郁、焦虑和失眠)相关，这导致严重的生产力损失和社会经济负担(Goldberg,D.S.,McGee,S.J.；2011；BMCPublicHealth[BMC公共卫生]；11；770)。现有的疼痛疗法包括非甾体抗炎药(NSAID)、阿片激动剂、钙通道阻滞剂和抗抑郁药，但是鉴于其安全率，还远远不是最适的疗法。它们全都显示出有限的功效和一系列妨碍其使用的继发效应，尤其是在慢性情况下。电压门控钙通道(VGCC)是身体许多关键功能所必需的。已经描述了电压门控钙通道的不同亚型(Zamponi等人；Pharmacol.Rev.[药理学评论]；2015；67；821-870)。VGCC通过不同亚基即α1(CaVα1)、β(CaVβ)、α2δ(CaVα2δ)和γ(Cavγ)的相互作用而组装。α1亚基是通道复合物的关键多孔形成单元，负责Ca2+传导和产生Ca2+内流。α2δ、β和γ亚基是辅助性的，但是它们对于通道的调节非常重要，因为它们增加质膜中α1亚基的表达并调节这些亚基的功能，从而导致不同细胞类型中的功能多样性。根据它们的生理和药理特性，VGCC可以细分为低电压激活的T型(Cav3.1、Cav3.2和Cav3.3)以及高电压激活的L型(Cav1.1至Cav1.4)、N型(Cav2.2)、P/Q型(Cav2.1)和R型(Cav2.3)，具体取决于形成通道的CaVα亚基。所有这五个亚类都存在于中枢和外周神经系统中。通过激活这些VGCC来调节细胞内钙在以下方面起着必要的作用：1)神经递质释放，2)膜去极化和超极化，3)酶激活和失活，以及4)基因调节(Perret和Luo；Neurotherapeutics[神经病治疗]；2009；6；679-692；Zamponi等人,2015；Neumaier等人；Prog.Neurobiol.[神经生物学进展]；2015；129；1-36)。大量数据已清楚地表明VGCC涉及介导各种疾病状态，包括疼痛处理。已开发出与不同钙通道亚型和亚基相互作用的药物。目前的治疗剂包括靶向L型CaV1.2钙通道的药物，特别是1,4-二氢吡啶类，它们广泛用于治疗高血压。T型(CaV3)通道是乙琥胺的靶标，乙琥胺广泛用于失神癫痫。齐考诺肽是一种N型(CaV2.2)钙通道的肽阻滞剂，已被批准用于治疗顽固性疼痛。Cav1和Cav2亚家族含有辅助性α2δ亚基，该亚基是在某些癫痫和慢性神经性疼痛中有价值的加巴喷丁类似物(gabapentinoid)药物的治疗靶标(Perret和Luo,2009；Vink和Alewood；BritishJ.Pharmacol.[英国药理学杂志]；2012；167；970-989)。迄今为止，有四个已知的α2δ亚基，每个亚基由独特的基因编码并且都具有剪接变体。每个α2δ蛋白由单个信使RNA编码，并在翻译后切割，然后通过二硫键连接。现在已经克隆了编码α2δ亚基的四种基因。α2δ-1最初从骨骼肌中克隆并显示出相当普遍的分布。随后从脑中克隆了α2δ-2和α2δ-3亚基。最近鉴定的亚基α2δ-4主要是非神经元的。人α2δ-4蛋白序列与人α2δ-1、α2δ-2和α2δ-3亚基分别共有30％、32％和61％的同一性。所有α2δ亚基的基因结构均是相似的。所有α2δ亚基均显示出几种剪接变体(Davies等人；TrendsPharmacol.Sci.[药理科学趋势]；2007；28；220-228；Dolphin,A.C.；Nat.Rev.Neurosci.[自然评论：神经科学]；2012；13；542-555；Dolphin,A.C.；Biochim.Biophys.Acta[生物化学与生物物理学报]；2013；1828；1541-1549)。Cavα2δ-1亚基可能在神经性疼痛发展中起重要作用(Perret和Luo,2009；Vink和Alewood,2012)。生化数据已表明，在神经损伤后大量的Cavα2δ-1(但不是Cavα2δ-2)亚基在脊髓背角和DRG(背根神经节)中上调，这与神经性疼痛发展相关联。此外，对损伤诱导的DRGCavα2δ-1亚基经轴突运输到中枢突触前末梢进行阻断减少了神经损伤动物的触觉异常性疼痛，这表明DRGCavα2δ-1亚基升高会造成神经性异常性疼痛。Cavα2δ-1亚基(和Cavα2δ-2亚基，但不是Cavα2δ-3和Cavα2δ-4亚基)是加巴喷丁的结合位点，加巴喷丁在患者和动物模型中具有抗异常性疼痛/痛觉过敏特性。因为损伤诱导的Cavα2δ-1表达与神经性疼痛、发展和维持相关，并且已知各种钙通道有助于脊髓突触神经传递和DRG神经元兴奋性，因此损伤诱导的Cavα2δ-1亚基上调可以通过以下方式促进神经性疼痛的发生和维持：改变VGCC在DRG神经元亚群及其中枢末梢中的性质和/或分布，从而调节背角中的兴奋性和/或突触神经可塑性。针对Cavα2δ-1亚基的鞘内反义寡核苷酸可阻断神经损伤诱导的Cavα2δ-1上调并预防异常性疼痛的发作且逆转已确立的异常性疼痛。如上所述，VGCC的α2δ亚基形成加巴喷丁和普瑞巴林的结合位点，这些药物是抑制性神经递质GABA的结构衍生物，但它们不与GABAA、GABAB或苯二氮受体结合或改变动物脑制剂中的GABA调节。加巴喷丁和普瑞巴林与Cavα2δ-1亚基的结合导致多种神经递质的钙依赖性释放的减少，从而导致神经性疼痛控制的功效和耐受性。加巴喷丁类似物还可以通过抑制突触发生来降低兴奋性(Perret和Luo,2009；Vink和Alewood,2012，Zamponi等人,2015)。还已知的是，去甲肾上腺素(NA)(也称为降肾上腺素)在人脑和身体中起着激素和神经递质的作用。去甲肾上腺素发挥许多作用并介导活生物体内的许多功能。去甲肾上腺素的作用由两种不同的受体超家族介导，称为α和β肾上腺素能受体。它们进一步分为在调节动物行为和认知方面表现出特定作用的亚组。在整个哺乳动物脑中释放神经递质去甲肾上腺素对于在许多行为期间调节注意力、唤醒和认知是重要的(Mason,S.T.；Prog.Neurobiol.[神经生物学进展]；1981；16；263-303)。去甲肾上腺素转运体(NET，SLC6A2)是主要在外周和中枢神经系统中表达的单胺转运体。NET主要将NA本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种具有通式(I)的化合物：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20181102 EP 18382780.71.一种具有通式(I)的化合物：



其中：
R1是支链或非支链C1-6烷基基团或C1-6卤代烷基基团；
R2是任选地被卤素原子、支链或非支链C1-6-烷基基团、支链或非支链C1-6-烷氧基基团、C1-6-卤代烷氧基基团、C1-6-卤代烷基基团或羟基基团取代的6元芳基；或具有至少一个选自N、O和S的杂原子的5或6元杂芳基；
n和m独立地是0或1；
Z1选自氢原子；支链或非支链C1-6-烷基基团；卤素原子；支链或非支链C1-6-烷氧基基团；C1-6-卤代烷基基团；和C1-6-卤代烷氧基基团；
R3表示以下部分之一：



其中
Y1、Y2和Y3独立地是-CH2-或-C(O)-；
A、B和D中的一个或两个表示-N-，并且其他的是-C-或-CH-；
R4是氢原子，支链或非支链C1-6-烷基基团；卤素原子；支链或非支链C1-6-烷氧基基团；C1-6-卤代烷基基团；或-NR4aR4b基团，其中R4a和R4b独立地是氢原子或支链或非支链C1-6-烷基基团；
R5是氢原子；支链或非支链C1-6烷基基团；或-C(O)-CH2-NR6aR6b基团，其中R5a和R5b独立地表示氢原子或支链或非支链C1-6-烷基基团；
或其药学上可接受的盐、异构体、前药或溶剂化物。


2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是支链或非支链C1-6烷基基团，更优选地是甲基。


3.根据权利要求1所述的化合物，其中R2是任选地被卤素原子、支链或非支链C1-6-烷基基团、支链或非支链C1-6-烷氧基基团、C1-6-卤代烷氧基基团、C1-6-卤代烷基基团或羟基基团取代的苯基基团，优选地，该苯基基团是未取代的或被卤素原子，优选地是F取代；或其中R2是任选地被卤素原子、支链或非支链C1-6-烷基基团、支链或非支链C1-6-烷氧基基团、C1-6-卤代烷氧基基团、C1-6-卤代烷基基团或羟基基团取代的噻吩基基团，优选地，该噻吩基基团是未取代的。


4.根据权利要求1所述的化合物，其中R3选自：



其中R4和R5是如权利要求1中定义的。


5.根据权利要求1所述的化合物，其中Z1表示卤素原子，优选地是氟或氯。


6.根据权利要求1所述的化合物，其中R4是氢原子，卤素原子，优选地是氟；支链或非支链C1-6-烷氧基基团，优选地是甲氧基；或-NR4aR4b基团，其中R4a和R4b独立地是氢原子或支链或非支链C1-6-烷基基团，优选地是氢原子或甲基。


7.根据权利要求1所述的化合物，其中R5是支链或非支链C1-6烷基基团，优选地是甲基。


8.根据权利要求1所述的化合物，该化合物具有式：



其中R1、R3和Z1是根据权利要求1中定义的，并且R2a选自氢卤素原子、支链或非支链C1-6-烷基基团、支链或非支链C1-6-烷氧基基团、C1-6-卤代烷氧基基团、C1-6-卤代烷基基团和羟基基团，或具有式



其中R1、R3和Z1是如权利要求1中定义的，并且R2a选自氢卤素原子、支链或非支链C1-6-烷基基团、支链或非支链C1-6-烷氧基基团、C1-6-卤代烷氧基基团、C1-6-卤代烷基基团和羟基基团。


9.根据权利要求1所述的化合物，该化合物具有下式中的一种：



其中R1、R4、R5和Z1是如权利要求1中定义的，并且R2a选自氢卤素原子、支链或非支链C1-6-烷基基团、支链或非支链C1-6-烷氧基基团、C1-6-卤代烷氧基基团、C1-6-卤代烷基基团和羟基基团。


10.根据权利要求1所述的化合物，该化合物选自以下列表：
[1](S)-4-((3-氟-5-(3-(甲氨基)-1-苯基丙氧基)吡啶-2-基)甲基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[2](...

【专利技术属性】
技术研发人员：卡门·阿曼萨罗萨勒斯，费利克斯·奎瓦斯科多韦斯，
申请(专利权)人：埃斯特韦制药股份公司，
类型：发明
国别省市：西班牙;ES