用于治疗和预防细菌感染的三环化合物制造技术

本发明专利技术涉及式(I)的新型化合物，其中R

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗和预防细菌感染的三环化合物本专利技术涉及用于哺乳动物的治疗和/或预防的有机化合物，特别涉及用于治疗和/或预防细菌感染的DNA促旋酶和/或拓扑异构酶IV抑制剂。
细菌感染引起了持续的医学问题，因为抗菌药物最终会在它们使用的细菌中产生抗性。针对几乎所有当前的抗生素药物的细菌抗性都在增加。许多形式的抗生素抗性甚至可以跨越国际边界并以惊人的速度传播。因此，迫切需要新类型的抗菌化合物。开发抗菌药物的一个目标是DNA促旋酶和拓扑异构酶IV(细菌型IIA拓扑异构酶)，它们对细胞生命至关重要，它解决了由DNA复制、转录和重组引起的DNA拓扑问题。DNA促旋酶控制DNA超螺旋并缓解拓扑链应力，该应力在DNA链解开时(例如在复制过程中)发生。拓扑异构酶IV主要在DNA复制结束时解析连接的染色体二聚体。两种酶都可以引入双链DNA断裂；使第二条DNA链通过断裂并重新连接断裂的链。两种酶的活性均由ATP的结合和水解驱动。细菌DNA促旋酶由两个A(GyrA)亚基和两个B(GyrB)亚基组成。DNA的结合和切割与GyrA相关，而ATP被GyrB结合并水解。细菌拓扑异构酶IV也是一种异四聚体，由两个C(ParC)和两个E(ParE)亚基组成。后者亚基像GyrB一样结合ATP，以提供酶催化转化所需的能量。对DNA促旋酶和拓扑异构酶IV的抑制具有开发广谱抗生素的潜力。这些酶在广泛的革兰氏阳性和革兰氏阴性病原体中高度保守。有两类抗生素证明了这种作用机理。第一种由喹诺酮类很好地代表，通过稳定切割的DNA-酶复合物来抑制GyrA和ParC亚基，从而抑制总的促旋酶功能，导致细胞死亡。新生霉素是第二类中唯一上市的药物，它通过阻断酶的ATP酶活性发挥作用。1950年代发现了新生霉素。但是它的使用迅速下降，最终退出市场，这主要是由于其在许多细菌菌株中的低渗透性，自发抗性发展的提高以及更有效的药物的开发，例如青霉素酶稳定的青霉素和1960年代和1970年代的最早的头孢菌素。近来，已经认识到对DNA促旋酶和/或拓扑异构酶IV的强烈抑制对于通过酶的抑制剂处理的细菌菌株中的低抗性发展是重要的。与广泛使用的喹诺酮类相比，具有不同作用机理的细菌DNA促旋酶和/或拓扑异构酶IV的抑制剂将表现出最小的交叉抗性，并且可能在对抗近年来显著增加的喹诺酮抗性中可能有用。
技术实现思路
本专利技术涉及式(I)的新型化合物，其中R1为氧代吡啶基；吡唑并[1,5-a]嘧啶基；被氰基、C1-6烷氧基羰基或C1-6烷基氨基羰基C1-6烷基取代的吡啶基；被C1-6烷氧基或羧基C3-7环烷基取代的嘧啶基；R2为(氨基C1-6烷基)C3-7环烷基；(C1-6烷基)2氨基；被C1-6烷基取代的2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯基；3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷基；被氨基C1-6烷基取代的氮杂双环[3.1.0]己烷基；被氨基取代的氮杂螺[2.4]庚烷基；被氨基取代的氮杂螺[3.3]庚烷基；被氨基取代的氮杂螺[3.4]辛烷基；二氮杂双环[3.1.1]庚烷基；被氨基C1-6烷基取代的吗啉基；被独立地选自氨基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基和卤素的取代基取代一次或两次的哌啶基；或被独立地选自氨基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基和卤素的取代基取代一次、两次或三次的吡咯烷基；R3为H、C1-6烷基或卤素；R4为卤素或卤代C1-6烷基；R5为H或卤素；R6为C1-6烷基；或其药用盐。本专利技术的目的为新型式(I)化合物、其制造、基于根据本专利技术所述的化合物的药物和其生产以及式(I)化合物作为DNA促旋酶和/或拓扑异构酶IV抑制剂且用于治疗或预防细菌感染的用途。式(I)化合物显示优良的抗细菌活性。另外，式(I)化合物还显示良好的CC50概况。具体实施方式除非另外定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语所具有的含义与本专利技术所属领域普通技术人员通常理解的含义相同。此外，阐述以下定义以说明和定义用于描述本专利技术的各种术语的含义和范围。定义术语“C1-6烷基”表示含有1个至6个，特别是1个至4个碳原子的饱和、直链或支链烷基基团，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等。特别地，“C1-6烷基”基团为甲基、乙基和丙基。术语“C3-7环烷基”表示含有3至7个碳原子、特别是3至6个碳原子的饱和碳环，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。特别的“C3-7环烷基”基团是环丙基。术语“C1-6烷氧基”表示式C1-6烷基-O-的基团。C1-6-烷氧基基团的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基。特别的“C1-6烷氧基”基团为甲氧基、乙氧基和异丙氧基。术语“卤素”和“卤代”在本文可互换使用，表示氟、氯、溴或碘。术语“卤代C1-6烷基”表示烷基基团，其中烷基基团的至少一个氢原子已被相同或不同的卤素原子，特别是氟原子取代。卤代C1-6烷基的实例包括单氟-、二氟-或三氟甲基、-乙基或-丙基、例如3,3,3-三氟丙基、2-氟乙基、2,2,2-三氟乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基和三氟乙基。术语“羰基”表示基团-C(O)-。术语“药用盐”表示在生物学上或其他方面均不是非期望的盐。药用盐包括酸加成盐和碱加成盐。术语“药用的酸加成盐”表示与无机酸和有机酸形成的那些药用盐，所述无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸，所述有机酸选自脂肪族、脂环族、芳族、芳脂族、杂环、羧酸和磺酸类有机酸，诸如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、天冬氨酸、抗坏血酸、谷氨酸、邻氨基苯甲酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、亚甲基双氢萘酸、苯乙酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸和水杨酸。术语“药用的碱加成盐”表示与有机或无机碱形成的那些药用盐。可接受的无机碱的实例包括钠、钾、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰和铝盐。衍生自药用的有机无毒碱的盐包括伯胺、仲胺和叔胺，取代胺(包括天然存在的取代胺)、环胺和碱性离子交换树脂(诸如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二乙氨基乙醇、氨丁三醇、二环己胺，赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、哈胺(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶和多胺树脂)的盐。术语“治疗有效量”是指本专利技术的化合物或分子施用于受试者时的量：(i)治疗或预防特定疾病、病症或疾患，(ii)减弱、改善或消除特定疾病、病症或疾患的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本文所述的特定疾病、病症或疾患的一种或多种症状的发作。治疗有效量取决于化合物、待治疗的疾病状态、待治疗疾病的严重程度、受试者的年龄和相对健康状况、施用途径和形式、主治医学或兽医的判断、以及其他因素。术语“药物本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(I)化合物，/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20181127 CN PCT/CN2018/1177181.一种式(I)化合物，



其中
R1为氧代吡啶基；吡唑并[1,5-a]嘧啶基；被氰基、C1-6烷氧基羰基或C1-6烷基氨基羰基C1-6烷基取代的吡啶基；被C1-6烷氧基或羧基C3-7环烷基取代的嘧啶基；
R2为(氨基C1-6烷基)C3-7环烷基；
(C1-6烷基)2氨基；
被C1-6烷基取代的2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯基；
3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷基；
被氨基C1-6烷基取代的氮杂双环[3.1.0]己烷基；
被氨基取代的氮杂螺[2.4]庚烷基；
被氨基取代的氮杂螺[3.3]庚烷基；
被氨基取代的氮杂螺[3.4]辛烷基；
二氮杂双环[3.1.1]庚烷基；
被氨基C1-6烷基取代的吗啉基；
被独立地选自氨基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基和卤素的取代基取代一次或两次的哌啶基；或
被独立地选自氨基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基和卤素的取代基取代一次、两次或三次的吡咯烷基；
R3为H、C1-6烷基或卤素；
R4为卤素或卤代C1-6烷基；
R5为H或卤素；
R6为C1-6烷基；
或其药用盐。


2.根据权利要求1所述的化合物，其中
R1为氧代吡啶基；吡唑并[1,5-a]嘧啶基；氰基吡啶基；甲氧基羰基吡啶基；甲基氨基羰基甲基吡啶基；乙氧基嘧啶基；甲氧基嘧啶基或羧基环丙基嘧啶基；
R2为(氨基甲基)氮杂双环[3.1.0]己烷基；(氨基甲基)环丙基；(氨基甲基)吗啉基；(氨基甲基)哌啶基；(氨基甲基)吡咯烷基；3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷基；氨基氮杂螺[2.4]庚烷基；氨基氮杂螺[3.3]庚烷基；氨基氮杂[3.4]辛烷基；氨基哌啶基；氨基吡咯烷基；二氮杂双环[3.1.1]庚烷基；二氟(氨基甲基)吡咯烷基；二甲基氨基；氟(氨基甲基)哌啶基；氟(氨基甲基)吡咯烷基；甲基(氨基甲基)哌啶基；甲基(氨基甲基)吡咯烷基或甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯基；
R3为H、甲基或氟；
R4为氯、氟或三氟甲基；
R5为H或氟；
R6为乙基或甲基；
或其药用盐。


3.根据权利要求1所述的化合物，或其药用盐，其中R1为氰基吡啶基或C1-6烷氧基嘧啶基。


4.根据权利要求3所述的化合物，或其药用盐，其中R1为氰基吡啶基或甲氧基嘧啶基。


5.根据权利要求3或4所述的化合物，或其药用盐，其中R2为(C1-6烷基)2氨基；氨基氮杂螺[2.4]庚烷基；被独立地选自氨基和氨基C1-6烷基的取代基取代一次或两次的哌啶基；或被独立地选自氨基和氨基C1-6烷基的取代基取代一次或两次的吡咯烷基。


6.根据权利要求5所述的化合物，或其药用盐，其中R2为二甲基氨基、氨基哌啶基、(氨基甲基)哌啶基、甲基(氨基甲基)哌啶基、氨基吡咯烷基、(氨基甲基)吡咯烷基或甲基(氨基甲基)吡咯烷基。


7.根据权利要求5所述的化合物，其中
R1为氰基吡啶基或C1-6烷氧基嘧啶基；
R2为(C1-6烷基)2氨基；氨基氮杂螺[2.4]庚烷基；被独立地选自氨基和氨基C1-6烷基的取代基取代一次或两次的哌啶基；或被独立地选自氨基和氨基C1-6烷基的取代基取代一次或两次的吡咯烷基；
R3为卤素；
R4为卤素；
R5为H；
R6为C1-6烷基；
或其药用盐。


8.根据权利要求7所述的化合物，其中
R1为氰基吡啶基或甲氧基嘧啶基；
R2为二甲基氨基、氨基哌啶基、(氨基甲基)哌啶基、甲基(氨基甲基)哌啶基、氨基吡咯烷基、(氨基甲基)吡咯烷基或甲基(氨基甲基)吡咯烷基；
R3为氟；
R4为氟或氯；
R5为H；
R6为甲基或乙基；
或其药用盐。


9.一种化合物，其选自：
5-[4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-6-氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]吡啶-3-甲腈；
5-[4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-8-(乙基氨基)-5,6-二氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]吡啶-3-甲腈；
5-[4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-6-氯-8-(乙基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]吡啶-3-甲腈；
5-[4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-8-(乙基氨基)-5,6-二氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]吡啶-3-甲腈；
5-[4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-6-氯-8-(乙基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]吡啶-3-甲腈；
5-[4-[2-(氨基甲基)吡咯烷-1-基]-8-(乙基氨基)-6-氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]吡啶-3-甲腈；
5-[4-[3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基]-8-(乙基氨基)-5,6-二氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]吡啶-3-甲腈；
4-[3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基]-N-乙基-5,6-二氟-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺；
4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-N-乙基-5,6-二氟-3-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺；
5-[4-[3-(氨基甲基)-3-氟-吡咯烷-1-基]-8-(乙基氨基)-6-氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]吡啶-3-甲腈；
5-[8-(乙基氨基)-6-氟-4-[顺式-2-氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]吡啶-3-甲腈；
5-[8-(乙基氨基)-6-氟-4-[反式-2-氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]吡啶-3-甲腈；
5-[4-[3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]吡啶-3-甲腈；
5-[4-[3-(氨基甲基)-1-哌啶基]-8-(乙基氨基)-6-氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]吡啶-3-甲腈；
5-[4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]吡啶-3-甲腈；
5-[6-氟-8-(甲基氨基)-4-[顺式-2-氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]吡啶-3-甲腈；
5-[6-氟-8-(甲基氨基)-4-[反式-2-氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]吡啶-3-甲腈；
4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-乙基-5,6-二氟-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺；
4-[3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基]-5,6-二氟-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-N-甲基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺；
5-[4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-8-(乙基氨基)-6-(三氟甲基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]吡啶-3-甲腈；
5-[4-[3-(氨基甲基)-1-哌啶基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]吡啶-3-甲腈；
5-[4-[3-(氨基甲基)-3-氟-吡咯烷-1-基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]吡啶-3-甲腈；
5-[4-[3-(氨基甲基)-3-氟-吡咯烷-1-基]-6-氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]吡啶-3-甲腈；
4-[3-(氨基甲基)-3-氟-吡咯烷-1-基]-6-氟-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-N-甲基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺；
4-[(3S)-3-(氨基甲基)-1-哌啶基]-5,6-二氟-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-N-甲基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺；
4-[3-(氨基甲基)-3-甲基-1-哌啶基]-5,6-二氟-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-N-甲基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺；
4-[1-(氨基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基]-5,6-二氟-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-N-甲基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺；
4-[3-(氨基甲基)-3-氟-吡咯烷-1-基]-5,6-二氟-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-N-甲基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺；
5-[4-[反式-2-氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]吡啶-3-甲腈；
5-[4-[顺式-2-氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]-5,6-二氟-8-(...

【专利技术属性】
技术研发人员：F·戴伊，胡逸民，刘永强，沈宏，师厚光，谭雪菲，颜士翔，张卫星，张志伟，周辰刚，周明伟，朱伟，
申请(专利权)人：豪夫迈·罗氏有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH