一种氘代的三唑并吡啶化合物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术属于医药技术领域，尤其涉及一种氘代的三唑并吡啶化合物及其制备方法，以及所述化合物作为脯氨酰基羟化酶抑制剂或红细胞生成素产生诱导剂的药物用途。

A preparation method of deuterated pyridine and triazole compounds and their application

【技术实现步骤摘要】
一种氘代的三唑并吡啶化合物及其制备方法和用途
本专利技术属于医药
，尤其涉及一种氘代的三唑并吡啶化合物及其制备方法，以及所述化合物作为脯氨酰基羟化酶抑制剂或红细胞生成素产生诱导剂的药物用途。
技术介绍
CN102471337A公开了具有脯氨酰基羟化酶抑制作用和红细胞生成素产生诱导能力的三唑并吡啶化合物。涉及由下述通式[I]表示的化合物或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物，以及含有该化合物的脯氨酰基羟化酶抑制剂或红细胞生成素产生诱导剂。所述专利涉及下式具体化合物JT-951(Enarodustat)，于2020年09月28日获批日本上市，用于慢性肾性贫血。
技术实现思路
本专利技术公开了一种氘代的三唑并吡啶化合物及其制备方法和用途，其可用于调节缺氧诱导因子(HIF)和/或内源性促红细胞生成素(EPO)，以及和/或具有更好药效学/药代动力学性能。对此，本专利技术采用的技术方案为：本专利技术的第一方面中，提供了一种式(I)所示的化合物，或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。其中，R1、R2、R3、R5、R6、R7a、R7b、R8a、R8b、R14、R16、R20a、R20b各自独立地为氢、氘；附加条件是R1、R2、R3、R5、R6、R7a、R7b、R8a、R8b、R14、R16、R20a、R20b中至少一个是氘。在另一优选例中，R1、R2、R3、R5、R6、R7a、R7b、R8a、R8b、R14、R16、R20a、R20b中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13个是氘。在另一优选例中，R1、R2、R3、R5、R6各自独立地为氘或氢。在另一优选例中，R7a、R7b、R8a、R8b各自独立地为氘或氢。在另一优选例中，R14、R16各自独立地为氘或氢。在另一优选例中，R20a、R20b各自独立地为氘或氢。在另一选例中，所述化合物可选自下组化合物，或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，但不局限于如下化合物：在另一优选例中，氘在氘代位置的氘同位素含量至少是大于天然氘同位素含量(0.015％)，较佳地大于30％，更佳地大于50％，更佳地大于75％，更佳地大于95％，更佳地大于99％。具体地说，在本专利技术中R1、R2、R3、R5、R6、R7a、R7b、R8a、R8b、R14、R16、R20a、R20b各氘代位置中氘同位素含量至少是5％，较佳地大于10％，更佳地大于15％，更佳地大于20％，更佳地大于25％，更佳地大于30％，更佳地大于35％，更佳地大于40％，更佳地大于45％，更佳地大于50％，更佳地大于55％，更佳地大于60％，更佳地大于65％，更佳地大于70％，更佳地大于75％，更佳地大于80％，更佳地大于85％，更佳地大于90％，更佳地大于95％，更佳地大于99％。在另一优选例中，式(I)中化合物的R1、R2、R3、R5、R6、R7a、R7b、R8a、R8b、R14、R16、R20a、R20b，至少其中一个R含氘，更佳地两个R含氘，更佳地三个R含氘，更佳地四个R含氘，更佳地五个R含氘，更佳地六个R含氘，更佳地七个R含氘，更佳地八个R含氘，更佳地九个R含氘，更佳地十个R含氘，更佳地十一个R含氘，更佳地十二个R含氘，更佳地十三个R含氘。在另一优选例中，所述化合物不包括非氘代化合物。本专利技术的化合物可以通过制备方法包括：相转移催化方法。例如，优选的氘化方法采用相转移催化剂(例如，四烷基铵盐，NBu4HSO4)。使用相转移催化剂交换二苯基甲烷化合物的亚甲基质子，导致比在酸(例如，甲磺酸)存在下用氘化硅烷(例如三乙基氘化甲硅烷)或用路易斯酸如三氯化铝采用氘化硼酸钠还原而引入较高的氘。具体地，优选制备通式方法包括：在本专利技术的第二方面中，提供了一种制备药物组合物的方法，包括步骤：将药学上可接受的载体与本专利技术第一方面中所述的化合物，或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物进行混合，从而形成药物组合物。在本专利技术的第三方面中，提供了一种药物组合物，它含有药学上可接受的载体和本专利技术第一方面中所述的化合物，或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。本文中，如无特别说明，“氘代”指化合物或基团中的一个或多个氢被氘所取代；氘代可以是一取代、二取代、多取代或全取代。术语“一个或多个氘代的”与“一次或多次氘代”可互换使用。本文中，如无特别说明，“非氘代的化合物”是指含氘原子比例不高于天然氘同位素含量(0.015％)的化合物。本专利技术还包括同位素标记的化合物，等同于原始化合物在此公开。可以列为本专利技术的化合物同位素的例子包括氢，碳，氮，氧，磷，硫，氟和氯同位素，分别如2H，3H，13C，14C，15N，17O，18O，31P，32P，35S，18F以及36Cl。本专利技术中的化合物，或对映体，非对映体，异构体，或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中含有上述化合物的同位素或其他其他同位素原子都在本专利技术的范围之内。本专利技术中某些同位素标记化合物，例如3H和14C的放射性同位素也在其中，在药物和底物的组织分布实验中是有用的。氚，即3H和碳-14，即14C，它们的制备和检测比较容易，是同位素中的首选。同位素标记的化合物可以用一般的方法，通过用易得的同位素标记试剂替换为非同位素的试剂，用示例中的方案可以制备。药学上可接受的盐包括无机盐和有机盐。一类优选的盐是本专利技术化合物与酸形成的盐。适合形成盐的酸包括但并不限于：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸；甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、苯甲酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘磺酸等有机酸；以及脯氨酸、苯丙氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等氨基酸。另一类优选的盐是本专利技术化合物与碱形成的盐，例如碱金属盐(例如钠盐或钾盐)、碱土金属盐(例如镁盐或钙盐)、铵盐(如低级的烷醇铵盐以及其它药学上可接受的胺盐)，例如甲胺盐、乙胺盐、丙胺盐、二甲基胺盐、三甲基胺盐、二乙基胺盐、三乙基胺盐、叔丁基胺盐、乙二胺盐、羟乙胺盐、二羟乙胺盐、三羟乙胺盐，以及分别由吗啉、哌嗪、赖氨酸形成的胺盐。术语“溶剂合物”指本专利技术化合物与溶剂分子配位形成特定比例的配合物。“水合物”是指本专利技术化合物与水进行配位形成的配合物。本专利技术提供调节HIF和/或EPO的方法，其通过抑制HIFα羟基化从而稳定HIF和激活HIF调控基因的表达。所述方法也可应用于预防、预先治疗或治疗HIF和/或EPO相关病况，包括病况。包括但不限于在制备预防和治疗慢性肾性贫血的药物中的用途。本专利技术化合物分子的原子是同位素，通过同位素衍生化通常可以延长半衰期、降低清除率、代谢稳定和提高体内活性等效果。并且，包括一个实施方案，其中至少一个原子被具有相同原子数(质子数)和不同质量数(质子和中子和)的原子取代。稳定的同位素既不随其量衰减或本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(I)所示的化合物，或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其特征在于，/n

【技术特征摘要】
1.一种式(I)所示的化合物，或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其特征在于，



其中，R1、R2、R3、R5、R6、R7a、R7b、R8a、R8b、R14、R16、R20a、R20b各自独立地为氢、氘；附加条件是R1、R2、R3、R5、R6、R7a、R7b、R8a、R8b、R14、R16、R20a、R20b中至少一个是氘。


2.根据权利要求1所述的一种式(I)所示的化合物，或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其特征在于，R1、R2、R3、R5、R6、R7a、R7b、R8a、R8b、R14、R16、R20a、R20b中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13个是氘。


3.根据权利要求1所述的一种式(I)所示的化合物，或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其特征在于，R1、R2、R3、R5、R6各自独立地为氘或氢。


4.根据权利要求1所述的一种式(I)所示的化合物，或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其特征在于，R7...

【专利技术属性】
技术研发人员：李伟，
申请(专利权)人：李伟，
类型：发明
国别省市：福建;35