【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物化合物，尤其涉及一系列新型异噁唑类化合物及其制备方法和应用。
技术介绍
1、近年来，肿瘤发病呈持续上升态势，成为威胁人类健康的重大杀手。化疗是治疗癌症最有效的手段之一。然而，传统化疗药物对实体瘤毒副作用大、易产生耐药性等缺点日益凸显，临床上亟需开发新型的抗癌药物。小分子靶向抑制剂以肿瘤分子病理过程的关键调控分子为靶点，选择性阻止癌细胞的过度增殖、浸润和转移，具有疗效高、副作用小的优势。
2、磷脂酰肌醇-3激酶(phosphoinositide-3kinases,pi3k)在细胞的增殖、分化和凋亡等过程中发挥着重要作用。研究表明，pi3k信号传导通路的过度表达和异常激活与多种肿瘤的发生发展密切相关。因此，开发pi3k抑制剂已成为国内外研究靶向肿瘤药物的热点之一。文献报道，咪唑并吡啶母环是靶向pi3k抑制剂的有效结构。尽管该类化合物显示一定的抗癌活性，但距离成药还存在差距，仍需进一步优化。因此，开发一系列新型的异噁唑类化合物，对于突破目前癌症治疗的瓶颈具有十分重要的意义。
技术实现思路
1、针对上述技术问题，本专利技术提供一系列新型异噁唑类化合物及其制备方法和应用。
2、为解决上述技术问题，本专利技术提供的技术方案是：
3、一系列新型异噁唑类化合物，其结构如式(ⅰ)所示：
4、
5、其中，r为
6、r'为
7、本专利技术以咪唑并吡啶作为骨架，在该结构上，通过引入取代芳香环、哌嗪、吗啉以
8、本专利技术还提供了上述新型异噁唑类化合物的制备方法，包括如下步骤：
9、s1，以2-氨基-5-溴吡啶和2-氯-3-氧丙酸乙酯为原料，经环合反应，得式(ⅱ)所示的化合物；
10、s2，以式(ⅱ)所示的化合物和水合肼为原料，经肼解反应，得式(ⅲ)所示的化合物；
11、s3，以式(ⅲ)所示的化合物、丙烯醛和碘苯二乙酸为原料，经环合反应，得式(ⅳ)所示的化合物；
12、s4，以式(ⅳ)所示化合物和r'-h为原料，经加成反应，得式(ⅴ)所示的化合物；
13、s5，以3-氨基-5-溴-2-甲氧基吡啶和联硼酸频那醇酯为原料，经miyaura反应，得式(ⅵ)所示的化合物；
14、s6，以式(ⅵ)所示的化合物和r-cl为原料，经亲核加成和消除反应，得式(ⅶ)所示的化合物；
15、s7，以式(ⅶ)所示的化合物和式(ⅴ)所示的化合物为原料，经suzuki反应，得式(ⅰ)所示的新型异噁唑类化合物；
16、
17、与现有技术相比，本专利技术提供的新型异噁唑类化合物的制备方法，原料易得，操作简单，反应条件温和，制得的目标产物纯度较高，具有良好的工业化利用价值和推广应用价值。
18、本专利技术中上述r'-h化合物的结构式如下：
19、
20、需要说明的是，当r'-h为为了避免两个亚胺基均发生反应，需要对其中一个亚胺基进行boc保护后再进行反应，或者直接选择市售的1-叔丁氧羰基哌嗪作为反应物，对应地，步骤s7之后，还需要进一步脱boc保护基的反应，即如下化学反应：
21、
22、本专利技术中上述r-cl化合物的结构式如下：
23、
24、进一步地，所述新型异噁唑类化合物的制备方法，具体包括以下步骤：
25、s1，将2-氨基-5-溴吡啶和2-氯-3-氧丙酸乙酯加入无水乙醇中，回流反应15h～30h，后处理，得式(ⅱ)所示的化合物；
26、s2，将式(ⅱ)所示的化合物和水合肼加入无水乙醇中，回流反应10h～15h，后处理，得式(ⅲ)所示的化合物；
27、s3，将式(ⅲ)所示的化合物、丙烯醛和冰醋酸加入二氯甲烷中，搅拌反应8h～12h，然后加入碘苯二乙酸，搅拌反应10h～14h，后处理，得式(ⅳ)所示的化合物；
28、s4，将式(ⅳ)所示化合物溶于二氯甲烷中，加入r'-h和1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯-7，搅拌反应10h～15h，后处理，得式(ⅴ)所示的化合物；
29、s5，将3-氨基-5-溴-2-甲氧基吡啶、联硼酸频那醇酯、醋酸钾和pdcl2(dppf)-ch2cl2分散于无水二氧六环中，惰性气氛下，于50℃～100℃反应15h～20h，后处理，得式(ⅵ)所示的化合物；
30、s6，将式(ⅵ)所示的化合物溶于无水四氢呋喃中，加入三乙胺，混合均匀，加入r-cl，搅拌反应8h～12h，后处理，得式(ⅶ)所示的化合物；
31、s7，将式(ⅶ)所示的化合物、式(ⅴ)所示的化合物、碳酸钾和pdcl2(dppf)-ch2cl2分散于二氧六环的水溶液中，惰性气氛下，于50℃～100℃反应1h～5h，后处理，得式(ⅰ)所示的新型异噁唑类化合物，具体合成路线如下所示：
32、
33、进一步地，s1中，所述2-氨基-5-溴吡啶与2-氯-3-氧丙酸乙酯的摩尔比为1:(1～3)。
34、进一步地，s1中，所述2-氨基-5-溴吡啶与无水乙醇的摩尔体积比为1mmol:(1～20)ml。
35、进一步地，s2中，所述式(ⅱ)所示的化合物与水合肼的摩尔比为1:(10～30)。
36、进一步地，s2中，所述无水乙醇与式(ⅱ)所示的化合物的体积摩尔比为(1～30)ml:1mmol。
37、进一步地，s3中，所述式(ⅲ)所示的化合物和丙烯醛的摩尔比为1:(1～10)。
38、进一步地，s3中，所述二氯甲烷与式(ⅲ)所示的化合物的体积摩尔比为(10～50)ml:1mmol。
39、进一步地，s3中，所述碘苯二乙酸与式(ⅲ)所示的化合物的摩比尔为(1～5):1。
40、进一步地，s3中，所述冰醋酸的加入量为式(ⅲ)所示的化合物的(1～5)％。
41、进一步地，s4中，所述式(ⅳ)所示化合物与r'-h的摩尔比为1:(1～5)。
42、进一步地，s4中，所述二氯甲烷与式(ⅳ)所示化合物的体积摩尔比为(1～50)ml:1mmol。
43、进一步地，s4中，所述1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯-7与式(ⅳ)所示化合物的摩尔比为(1～3):1。
44、进一步地，s5中，所述本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种新型异噁唑类化合物，其特征在于，其结构如式(Ⅰ)所示：
2.一种权利要求1所述的新型异噁唑类化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
3.如权利要求2所述的新型异噁唑类化合物的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
4.如权利要求3所述的新型异噁唑类化合物的制备方法，其特征在于，S1中，所述2-氨基-5-溴吡啶与2-氯-3-氧丙酸乙酯的摩尔比为1:(1～3)；和/或
5.如权利要求3所述的新型异噁唑类化合物的制备方法，其特征在于，S3中，所述式(Ⅲ)所示的化合物和丙烯醛的摩尔比为1:(1～10)；和/或
6.如权利要求3所述的新型异噁唑类化合物的制备方法，其特征在于，S4中，所述式(Ⅳ)所示化合物与R'-H的摩尔比为1:(1～5)；和/或
7.如权利要求3所述的新型异噁唑类化合物的制备方法，其特征在于，S5中，所述3-氨基-5-溴-2-甲氧基吡啶、联硼酸频那醇酯、醋酸钾和PdCl2(dppf)-CH2Cl2的摩尔比为1:(1～5):(1～10):(0.01～0.5)；和/或
8.如权
9.如权利要求3所述的新型异噁唑类化合物的制备方法，其特征在于，S7中，所述式(Ⅴ)所示的化合物、式(Ⅶ)所示的化合物、碳酸钾和PdCl2(dppf)-CH2Cl2的摩尔比为1:(1～5):(1～10):(0.01～1)。
10.权利要求1所述的新型异噁唑类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
...【技术特征摘要】
1.一种新型异噁唑类化合物，其特征在于，其结构如式(ⅰ)所示：
2.一种权利要求1所述的新型异噁唑类化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
3.如权利要求2所述的新型异噁唑类化合物的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
4.如权利要求3所述的新型异噁唑类化合物的制备方法，其特征在于，s1中，所述2-氨基-5-溴吡啶与2-氯-3-氧丙酸乙酯的摩尔比为1:(1～3)；和/或
5.如权利要求3所述的新型异噁唑类化合物的制备方法，其特征在于，s3中，所述式(ⅲ)所示的化合物和丙烯醛的摩尔比为1:(1～10)；和/或
6.如权利要求3所述的新型异噁唑类化合物的制备方法，其特征在于，s4中，所述式(ⅳ)所示化合物与r'-h的摩尔比为1:(1～5)；和/或
<...【专利技术属性】
技术研发人员：刘文清，徐志栋，刘明松，朱华结，
申请(专利权)人：河北科技大学，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。