【技术实现步骤摘要】
本专利技术属药物化学及结晶工艺，具体涉及贝达喹啉糖精盐的晶型及其制备方法和应用。
技术介绍
1、贝达喹啉(bedaquiline)的化学名为：(1r，2s)-1-(6-溴-2-甲氧基-3-喹啉基)-4-(二甲基氨基)-2-(1-萘基)-1-苯基-2-丁醇，其化学结构式如下：
2、
3、贝达喹啉是一种二芳基喹啉类抗分枝杆菌药物，临床上与其他抗结核病药物联合用于治疗成人耐多药肺结核，目前以富马酸盐形式上市。由于贝达喹啉在水中的难溶性，导致其体内生物利用度低。
4、因此，本领域亟需开发一种具有良好的稳定性、溶解度以及生物利用度的贝达喹啉的盐的晶型。
技术实现思路
1、本专利技术的目的是提供一种具有良好的稳定性、溶解度以及生物利用度的贝达喹啉的盐的晶型。具体地，涉及一种贝达喹啉的盐的晶型及其制备方法和应用。
2、在本专利技术的第一方面，提供了一种贝达喹啉糖精盐的晶型，所述的贝达喹啉糖精盐的晶型a的x-射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：5.19±0.02°、7.09±0.02°、14.091±0.02°、17.72±0.02°、22.13±0.02°、23.86±0.02°、26.50±0.02°。
3、在另一优选例中，所述的贝达喹啉糖精盐的晶型a的x-射线粉末衍射图谱包括以下的2θ值：5.19±0.02°、7.09±0.02°、22.13±0.02°。
4、在另一优选例中，所述贝达喹啉糖精盐的晶型a还
5、在另一优选例中，所述贝达喹啉糖精盐的晶型a的xrpd图衍射角2θ值在：5.19±0.02°、7.09±0.02°、7.65±0.02°、11.86±0.02°、12.80±0.02°、13.08±0.02°、13.78±0.02°、14.09±0.02°、15.28±0.02°、15.45±0.02°、15.77±0.02°、17.45±0.02°、17.72±0.02°、18.64±0.02°、18.92±0.02°、19.75±0.02°、20.56±0.02°、21.08±0.02°、21.36±0.02°、21.71±0.02°、22.13±0.02°、22.45±0.02°、23.13±0.02°、23.86±0.02°、25.60±0.02°、26.26±0.02°、26.50±0.02°、27.67±0.02°、30.50±0.02°、30.84±0.02°、31.73±0.02°、32.60±0.02°、33.46±0.02°、34.76±0.02°、35.20±0.02°、37.73±0.02°、38.23±0.02°处有特征峰。
6、在另一优选例中，所述贝达喹啉的盐的晶型的x-射线粉末衍射图基本如图1所示。
7、在另一优选例中，所述贝达喹啉的盐的晶型的热失重分析图谱基本如图2所示，所述晶型在120-130℃具有1.1±0.5％的失重，失去结晶水。
8、在另一优选例中，所述贝达喹啉糖精盐的晶型的差示扫描图谱在120-145℃具有熔融吸热峰。
9、在本专利技术的第二方面，提供了一种如第一方面所述贝达喹啉糖精盐的晶型的制备方法，包括步骤：
10、(i)将贝达喹啉和糖精加入到有机溶剂中，超声溶清，有机溶剂缓慢挥发析晶，抽滤，干燥，得到所述晶型；
11、或者
12、(ii)将贝达喹啉和糖精加入到有机溶剂中，加热，搅拌溶清，将反应液趁热过滤后，滤液降温，搅拌析晶，抽滤，干燥，得到所述晶型。
13、在另一优选例中，方法(ii)的搅拌转速为60-600rpm。
14、在另一优选例中，所述干燥选自：真空干燥、冷冻干燥。
15、在另一优选例中，所述的有机溶剂选自下组：甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、异丙醇、四氢呋喃、或其组合。
16、在另一优选例中，所述贝达喹啉和糖精的质量比为2-3:1。
17、在另一优选例中，所述贝达喹啉和糖精的摩尔比为1：1-1.5。
18、在另一优选例中，方法(ii)中所述有机溶剂与贝达喹啉的体积质量比为15-30ml/1g。
19、在另一优选例中，方法(ii)中所述的有机溶剂选自下组：甲醇和异丙醇的混合物、甲醇和乙醇的混合物、甲醇和乙腈的混合物、甲醇和丙酮的混合物。
20、在另一优选例中，所述甲醇和异丙醇的体积比＝2-5:1。
21、在另一优选例中，所述甲醇和乙醇的体积比＝2-5:1。
22、在另一优选例中，所述甲醇和乙腈的体积比＝2-5:1。
23、在另一优选例中，所述甲醇和丙酮的体积比＝2-5:1。
24、在本专利技术的第三方面，提供了一种药物组合物，包含：
25、(a)活性成分，所述药物活性成分为如第一方面所述贝达喹啉糖精盐的晶型，以及(b)药学上可接受的载体。
26、在另一优选例中，所述活性成分中，所述贝达喹啉的盐的晶型重量占比为50-100wt％，较佳地，80-99.99wt％；更佳地，90-99.5wt％。
27、在另一优选例中，所述活性成分中，所述贝达喹啉的盐的晶型重量占比为50-100wt％，较佳地，80-99.99wt％；更佳地，90-99.5wt％。
28、在另一优选例中，所述药物组合物为口服制剂。
29、在另一优选例中，所述口服制剂为固体制剂或液体制剂。
30、在另一优选例中，所述固体制剂为选自：胶囊剂、片剂、丸剂、散剂，或颗粒剂。
31、在本专利技术的第四方面，提供了一种如第一方面所述贝达喹啉的盐的晶型或如第三方面所述的药物组合物的用途，用于制备一药物或制剂，所述药物或制剂用于预防和/或治疗防肺结核。
32、在另一优选例中，所述肺结核选自下组：成人耐多药肺结核、青少年耐多药肺结核。
33、应理解，在本专利技术范围内中，本专利技术的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
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1.一种贝达喹啉糖精盐的晶型，其特征在于，所述的贝达喹啉糖精盐的晶型A的X-射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：5.19±0.02°、7.09±0.02°、14.091±0.02°、17.72±0.02°、22.13±0.02°、23.86±0.02°、26.50±0.02°。
2.如权利要求1所述的贝达喹啉糖精盐的晶型A，其特征在于，所述贝达喹啉的盐的晶型的X-射线粉末衍射图基本如图1所示。
3.如权利要求1所述的贝达喹啉糖精盐的晶型A，其特征在于，所述贝达喹啉的盐的晶型的热失重分析图谱基本如图2所示，所述晶型在120-130℃具有1.1±0.5％的失重，失去结晶水。
4.如权利要求1所述的贝达喹啉糖精盐的晶型A，其特征在于，所述贝达喹啉糖精盐的晶型的差示扫描图谱在120-145℃具有熔融吸热峰。
5.一种如权利要求1所述贝达喹啉糖精盐的晶型的制备方法，其特征在于，包括步骤：
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述的有机溶剂选自下组：甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、异丙醇、四氢呋喃、或其组合。
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