【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及分子生物学，且更特别地涉及表达选择性靶向造血干细胞(hsc)的嵌合配体受体的细胞，以及制备和使用它们的方法。
技术介绍
1、在本领域中对于以下方法存在长期感到、但未满足的需求：在用治疗性hsc组合物替换内源性造血干细胞(hsc)前选择性消除受试者中的这些内源性hsc的方法(例如，在骨髓移植的背景下)。本专利技术提供了选择性消除受试者中的内源性造血干细胞(hsc)的组合物和方法。
技术实现思路
1、本专利技术提供了消除受试者中的至少一种靶细胞的方法，其包括向受试者施用有效量的包含多种免疫细胞的组合物，其中所述多种中的各免疫细胞表达一种或多种嵌合配体受体(clr)，所述嵌合配体受体各自特异性结合至少一种靶细胞上的靶配体，其中一种或多种clr与靶配体的特异性结合活化免疫细胞，且其中活化的免疫细胞诱导靶细胞的死亡。在某些实施方案中，所述方法进一步包括消除多种免疫细胞的步骤。
2、本专利技术提供了移植受试者的免疫系统的方法，其包括：(a)向受试者施用有效量的包含多种免疫细胞的组合物，其中所述多种中的各免疫细胞表达一种或多种嵌合配体受体(clr)，所述嵌合配体受体各自特异性结合至少一种靶细胞上的靶配体，其中一种或多种clr与靶配体的特异性结合活化免疫细胞，且其中活化的免疫细胞诱导靶细胞的死亡；(b)消除多种免疫细胞；和(c)向受试者施用有效量的包含多种治疗性造血干细胞(hsc)的组合物。
3、如本文所用，术语“治疗性hsc”意在描述在选择性消除本专利技术的
4、在本专利技术的方法的某些实施方案中，诱导靶细胞的死亡包括诱导靶细胞的细胞裂解。
5、在本专利技术的方法的某些实施方案中，至少一种靶细胞是多种靶细胞。
6、在本专利技术的方法的某些实施方案中，至少一种靶细胞是多种靶细胞。在某些实施方案中，至少一种靶细胞或多种靶细胞包含造血干细胞(hsc)。
7、在本专利技术的方法的某些实施方案中，至少一种靶细胞是多种靶细胞。在某些实施方案中，至少一种靶细胞或多种靶细胞包含免疫细胞。在某些实施方案中，免疫细胞是t淋巴细胞(t细胞)。在某些实施方案中，t细胞表达cd4或cd8。
8、在本专利技术的方法的某些实施方案中，至少一种靶细胞是多种靶细胞。在某些实施方案中，至少一种靶细胞或多种靶细胞包含免疫细胞。在某些实施方案中，免疫细胞是t淋巴细胞(t细胞)。在某些实施方案中，t细胞是辅助t(th)细胞。在某些实施方案中，辅助t细胞(th)是i型辅助t(th1)细胞。在某些实施方案中，辅助t细胞(th)是2型辅助t(th2)细胞。在某些实施方案中，辅助t细胞(th)是t辅助17(th17)细胞。
9、在本专利技术的方法的某些实施方案中，至少一种靶细胞是多种靶细胞。在某些实施方案中，至少一种靶细胞或多种靶细胞包含免疫细胞。在某些实施方案中，免疫细胞是t淋巴细胞(t细胞)。在某些实施方案中，t细胞是调节性t(treg)细胞。在某些实施方案中，t细胞是诱导的调节性t(itreg)细胞或天然调节性t(ntreg)细胞。在某些实施方案中，t细胞是诱导的调节性t(itreg)细胞。在某些实施方案中，t细胞是天然调节性t(ntreg)细胞。
10、在本专利技术的方法的某些实施方案中，至少一种靶细胞是多种靶细胞。在某些实施方案中，至少一种靶细胞或多种靶细胞包含免疫细胞。在某些实施方案中，免疫细胞是天然杀伤(nk)细胞。
11、在本专利技术的方法的某些实施方案中，至少一种靶细胞是多种靶细胞。在某些实施方案中，至少一种靶细胞或多种靶细胞包含hsc和免疫细胞。在某些实施方案中，包括其中至少一种靶细胞或多种靶细胞包含hsc和免疫细胞的那些中，至少一种靶细胞或多种靶细胞包含hsc细胞和t细胞或nk细胞。在某些实施方案中，包括其中至少一种靶细胞或多种靶细胞包含hsc和免疫细胞的那些中，至少一种靶细胞或多种靶细胞包含hsc细胞和t细胞和nk细胞。在某些实施方案中，其中至少一种靶细胞或多种靶细胞包含hsc，其中至少一种靶细胞或多种靶细胞进一步包含免疫细胞，且其中所述受试者处于排斥包含多种免疫细胞(其各自表达一种或多种clr)的组合物的风险中。在某些实施方案中，其中至少一种靶细胞或多种靶细胞包含hsc，其中至少一种靶细胞或多种靶细胞进一步包含免疫细胞，且其中所述受试者处于排斥包含多种治疗性hsc的组合物的风险中。
12、在本专利技术的方法的某些实施方案中，包含多种免疫细胞的组合物是同种异体的。在某些实施方案中，同种异体组合物源自健康供体。
13、在本专利技术的方法的某些实施方案中，包含多种免疫细胞的组合物是自体的。在某些实施方案中，包括其中包含多种免疫细胞的组合物是自体的那些中，受试者具有疾病或病症，并且自体组合物衍生自在发展疾病或病症之前、在从疾病或病症缓解的时段期间或在治疗疾病或病症之后从受试者获得的生物学样品。
14、在本专利技术的方法的某些实施方案中，多种免疫细胞中的至少一种免疫细胞包含基因修饰，且其中基因修饰减少或抑制t-细胞受体或主要组织相容性复合物(mhc)的表达。在某些实施方案中，多种免疫细胞中的一部本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.包含多种T-细胞的组合物在制备用于治疗急性骨髓性白血病(AML)的药物中的用途，所述多种T-细胞表达特异性结合c-KIT的嵌合配体受体(CLR)，其中所述CLR包含：
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述信号肽包含SEQ ID NO:31的氨基酸序列。
3.根据权利要求1所述的用途，其中所述铰链结构域包含SEQ ID NO:40的氨基酸序列。
4.根据权利要求1所述的用途，其中所述跨膜结构域包含SEQ ID NO:33的氨基酸序列。
5.根据权利要求1所述的用途，其中所述胞内域包含SEQ ID NO:36的氨基酸序列。
6.根据权利要求1所述的用途，其中所述共刺激结构域包含SEQ ID NO:38的氨基酸序列。
7.根据权利要求1所述的用途，其中所述CLR包含：
8.根据权利要求7所述的用途，其中所述CLR包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的用途，其中所述多种T-细胞的至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％
10.根据权利要求1-9中任一项所述的用途，其中所述多种T-细胞经基因修饰以使用转座子表达CLR，所述转座子包含编码CLR的核酸序列。
11.根据权利要求10所述的用途，其中所述转座子是piggyBacTM(PB)转座子，其包含编码CLR的核酸序列、编码诱导型胱天蛋白酶多肽的核酸序列和选择基因。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的用途，其中所述多种T-细胞包含诱导型胱天蛋白酶多肽或编码诱导型胱天蛋白酶多肽的核酸序列。
13.根据权利要求12所述的用途，其中所述诱导型胱天蛋白酶多肽包含
14.根据权利要求1-13中任一项所述的用途，所述方法进一步包括消除多种T-细胞的步骤。
15.根据权利要求14所述的用途，进一步包括向受试者施用有效量的包含多种治疗性造血干细胞(HSC)的组合物。
16.根据权利要求14-15中任一项所述的用途，其中所述消除多种T-细胞的步骤包括向受试者施用有效量的诱导剂以诱导胱天蛋白酶多肽，由此起始T-细胞的死亡。
...【技术特征摘要】
1.包含多种t-细胞的组合物在制备用于治疗急性骨髓性白血病(aml)的药物中的用途，所述多种t-细胞表达特异性结合c-kit的嵌合配体受体(clr)，其中所述clr包含：
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述信号肽包含seq id no:31的氨基酸序列。
3.根据权利要求1所述的用途，其中所述铰链结构域包含seq id no:40的氨基酸序列。
4.根据权利要求1所述的用途，其中所述跨膜结构域包含seq id no:33的氨基酸序列。
5.根据权利要求1所述的用途，其中所述胞内域包含seq id no:36的氨基酸序列。
6.根据权利要求1所述的用途，其中所述共刺激结构域包含seq id no:38的氨基酸序列。
7.根据权利要求1所述的用途，其中所述clr包含：
8.根据权利要求7所述的用途，其中所述clr包含seq id no:15的氨基酸序列。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的用途，其中所述多种t-细胞的至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、...
【专利技术属性】
技术研发人员：E奥斯特塔，D舍德洛克，JD道恩，
申请(专利权)人：波赛达治疗公司，
类型：发明
国别省市：
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