包含抗IL-17抗体的液体制剂制造技术

技术编号：41205387 阅读：4 留言：0更新日期：2024-05-07 22:31

本发明专利技术提供了一种液体制剂，其包含抗IL‑17抗体，山梨醇或柠檬酸，组氨酸盐缓冲液；或其包含抗IL‑17抗体，甲硫氨酸，精氨酸和组氨酸缓冲液；或其包含抗IL‑17抗体，浓度为约25mM‑30mM的甲硫氨酸，组氨酸‑磷酸盐缓冲液；且所述液体制剂具有的pH为5.8，其中所述抗IL‑17抗体为抗IL‑17A的单克隆抗体。

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【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及生物药物制剂领域，具体而言，本专利技术涉及一种稳定的包含抗il-17抗体的液体药物制剂。

技术介绍

1、白细胞介素(il-17)单抗是一种与il-17结合的单克隆抗体，例如目前获批上市的诺华(novartis)的cosentyx(活性成分：secukinumab，苏金单抗)，已被批准用于银屑病和强直性脊柱炎等疾病的治疗。该产品目前有两种剂型，液体制剂和冻干制剂。抗体在溶液中可能发生各种物理和化学反应(聚集[共价和非共价]、脱酰胺化、氧化、剪切、异构化、变性)，导致降解产物水平升高和/或生物活性损失。商业即用型液体抗体组合物应在运输和操作过程中提供足够的抗体物理和化学稳定性，以确保在将该分子施用给患者时符合剂量和产品安全性的要求。具体来说，可接受的液体抗体组合物必须加强稳定性并最大程度减少蛋白质降解尤其是蛋白质聚集，从而避免严重的免疫原反应。而且该组合物必须还具有皮下应用可接受的渗透压和ph值，并具有作为制备(配混、过滤、填充)先决条件的低粘性以及可注射性。平衡这么多要求很困难，使得生产商业可行的水性生物药物组合物成为一项技术挑战。原研开发的液体制剂中加入了抗氧化剂甲硫氨酸，主要因为该抗体分子容易氧化不稳定。

2、因此，本领域仍然存在对抗il-17抗体、特别是抗il-17a抗体的新型液体制剂的需要。

技术实现思路

1、本专利技术的目的在于提供一种包含抗il-17抗体的液体制剂，该液体制剂可以使该抗体在较高浓度下稳定存在，并且具有低的粘度和接近等渗的渗透压。</p>

2、本专利技术一方面提供了一种液体制剂，其包含抗il-17抗体和抗氧化剂，其中所述抗氧化剂为山梨醇、柠檬酸、至少25mm的甲硫氨酸、或由甲硫氨酸和精氨酸以浓度比为5-15：1形成的组合，所述抗il-17抗体为抗il-17a的抗体。

3、在一些实施方案中，其中所述抗氧化剂为山梨醇或柠檬酸。

4、在一些实施方案中，所述山梨醇或柠檬酸的浓度为约2mm-10mm。

5、在一些实施方案中，其中所述抗氧化剂为甲硫氨酸和精氨酸的组合，所述甲硫氨酸的浓度为至少25mm,精氨酸的浓度为约3-7mm。

6、在一些实施方案中，甲硫氨酸的浓度为约25mm-约30mm,精氨酸的浓度为约3-7mm。

7、在一些实施方案中，甲硫氨酸浓度为约25mm-27mm，精氨酸浓度为约4mm-6mm。

8、在一些实施方案中，甲硫氨酸浓度为约26.6mm，精氨酸浓度为约5mm。

9、在一些实施方案中，所述液体制剂进一步包含至少一种其他赋形剂。

10、在一些实施方案中，所述其他赋形剂包含缓冲液、第二稳定剂和非离子型表面活性剂；所述第二稳定剂为糖类。

11、在一些实施方案中，所述缓冲液选自组氨酸缓冲液、柠檬酸缓冲液、琥珀酸盐缓冲液、乙酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液和其组合。

12、在一些实施方案中，所述缓冲液选自组氨酸缓冲液、和组氨酸-磷酸盐缓冲液。

13、在一些实施方案中，所述氧化剂是山梨醇、柠檬酸、或甲硫氨酸和精氨酸的组合时，所述缓冲液选自组氨酸缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、琥珀酸盐缓冲液、乙酸盐缓冲液和其组合。

14、在一些实施方案中，所述氧化剂是山梨醇、柠檬酸、或甲硫氨酸和精氨酸的组合，所述缓冲液是组氨酸缓冲液。

15、在一些实施方案中，所述氧化剂是至少25mm甲硫氨酸，所述缓冲液选自组氨酸-柠檬酸盐组合缓冲液、组氨酸-乙酸盐组合缓冲液、和组氨酸-磷酸盐组合缓冲液。

16、在一些实施方案中，所述氧化剂是至少25mm甲硫氨酸，所述缓冲液是组氨酸-磷酸盐组合缓冲液。

17、在一些实施方案中，所述第二稳定剂选自海藻糖、蔗糖和其组合，优选地所述第二稳定剂是海藻糖或蔗糖。

18、在一些实施方案中，所述非离子型表面活性剂选自聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯20和聚乙二醇400(peg400)。

19、在一些实施方案中，所述表面活性剂是聚山梨醇酯80。

20、在一些实施方案中，所述缓冲液是组氨酸缓冲液或组氨酸-磷酸盐组合缓冲液，所述第二稳定剂是海藻糖或蔗糖，且所述表面活性剂是聚山梨醇酯80。

21、在一些实施方案中，所述的液体制剂包含浓度为约20mg/ml-200mg/ml的抗il-17抗体，浓度为约2mm-10mm的山梨醇或柠檬酸，浓度为约10mm-50mm的组氨酸缓冲液，浓度为约100mm-300mm蔗糖或海藻糖，浓度为约0.01％-0.03％的聚山梨酯80，且所述液体制剂具有的ph为约5.5-6.5。

22、在一些实施方案中，所述的液体制剂包含浓度为约150mg/ml的抗il-17抗体，浓度为约5mm的山梨醇或柠檬酸，浓度为约20mm的组氨酸缓冲液，浓度为约200mm的蔗糖或海藻糖，浓度为约0.02％的聚山梨酯80，且所述液体制剂具有的ph为约5.5-6.5。

23、在一些实施方案中，所述的液体制剂包含浓度为约50mg/ml-175mg/ml的抗il-17抗体，浓度为约25mm-30mm的甲硫氨酸，浓度为约3-7mm的精氨酸，浓度为约10mm-30mm的组氨酸缓冲液，浓度为约100mm-300mm的蔗糖或海藻糖，约0.01％-0.03％聚山梨酯80，且所述液体制剂具有的ph为约5.5-6.5。

24、在一些实施方案中，所述的液体制剂包含浓度为约150mg/ml的抗il-17抗体，浓度为约26.6mm的甲硫氨酸，浓度为约5mm的精氨酸，浓度为约20mm的组氨酸缓冲液，浓度为约200mm的海藻糖，约0.02％聚山梨酯80，且所述液体制剂具有的ph为约5.8。

25、在一些实施方案中，所述的液体制剂包含浓度为约50mg/ml-175mg/ml的抗il-17抗体，浓度为约20mm-30mm的甲硫氨酸，浓度为约5mm-20mm的组氨酸缓冲液，浓度为约5mm-20mm的磷酸盐缓冲液，浓度为约100mm-300mm的蔗糖或海藻糖，约0.01％-0.03％聚山梨酯80，且所述液体制剂具有的ph为约5.5-6.5。

26、在一些实施方案中，所述的液体制剂包含浓度为约150mg/ml的抗il-17抗体，浓度为约26.6mm的甲硫氨酸，浓度为约10mm的组氨酸缓冲液，浓度为约10mm的磷酸盐缓冲液,浓度为约200mm的海藻糖，约0.02％的聚山梨酯80，且所述液体制剂具有的ph为约5.8。

27、在一些实施方案中，所述抗il-17抗体包含重链可变区(vh)并且在所述重链可变区中包含由seq id no:1所示的cdr1(cdr1h)、由seq id no:2所示的cdr2(cdr2h)、和由seqid no:3所示的cdr3(cdr3h)；和，所述抗il-17抗体包含轻链可变区(vl)并且在所述轻链可变区中包含由seq id no:4所示的cdr1(cdr1l)、由seq id no:5所示的cdr2(cdr2l)、和由seq 本文档来自技高网...

【技术保护点】

1.一种液体制剂，其包含抗IL-17抗体和抗氧化剂，其中所述抗氧化剂为山梨醇、柠檬酸、至少25mM的甲硫氨酸、或由甲硫氨酸和精氨酸以浓度比为约5-15：1形成的组合，所述抗IL-17抗体为抗IL-17A的抗体。

2.根据权利要求1所述的液体制剂，其中所述抗氧化剂为山梨醇或柠檬酸；优选地，所述山梨醇或柠檬酸的浓度为约2mM-10mM。

3.根据权利要求1所述的液体制剂，其中所述抗氧化剂为甲硫氨酸和精氨酸的组合，所述甲硫氨酸的浓度为至少25mM,精氨酸的浓度为约3mM-7mM；优选地，甲硫氨酸的浓度为约25mM-约30mM,精氨酸的浓度为约3mM-7mM；更优选地，甲硫氨酸浓度为约25mM-27mM，精氨酸浓度为约4mM-6mM；更优选地，甲硫氨酸浓度为约26.6mM，精氨酸浓度为约5mM。

4.根据权利要求1-3任一项所述的液体制剂，其中，所述液体制剂进一步包含至少一种其他赋形剂。

5.根据权利要求4所述的液体制剂，其中，所述其他赋形剂包含缓冲液、第二稳定剂和非离子型表面活性剂；所述第二稳定剂为糖类。

6.根据权利要求5所

7.根据权利要求6所述的液体制剂，其中，当所述氧化剂是山梨醇、柠檬酸、或甲硫氨酸和精氨酸的组合时，所述缓冲液选自组氨酸缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、琥珀酸盐缓冲液、乙酸盐缓冲液和其组合；

8.根据权利要求6所述的液体制剂，其中，当所述氧化剂是至少25mM甲硫氨酸时，所述缓冲液选自组氨酸-柠檬酸盐组合缓冲液、组氨酸-乙酸盐组合缓冲液、和组氨酸-磷酸盐组合缓冲液；优选地，所述缓冲液是组氨酸-磷酸盐组合缓冲液。

9.根据权利要求5-8任一项所述的液体制剂，其中，所述第二稳定剂选自海藻糖、蔗糖和其组合，优选地所述第二稳定剂是海藻糖或蔗糖。

10.根据权利要求5中所述的液体制剂，其中，所述非离子型表面活性剂选自聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯20和聚乙二醇400(PEG400)；

11.根据权利要求5-10任一项所述的液体制剂，其中，所述缓冲液是组氨酸缓冲液或组氨酸-磷酸盐组合缓冲液，所述第二稳定剂是海藻糖或蔗糖，且所述表面活性剂是聚山梨醇酯80。

12.根据权利要求1-7或9-11任一项所述的液体制剂，其中，其包含浓度为约20mg/mL-200mg/mL的抗IL-17抗体，浓度为约2mM-

13.根据权利要求1-7或9-11所述的液体制剂，其中，其包含浓度为约50mg/mL-175mg/mL的抗IL-17抗体，浓度为约25mM-30mM的甲硫氨酸，浓度为约3mM-7mM的精氨酸，浓度为约10mM-

14.根据权利要求1-6或8-13所述的液体制剂，其中，其包含浓度为约50mg/mL-175mg/mL的抗IL-17抗体，浓度为约20mM-30mM的甲硫氨酸，浓度为约5mM-20mM的组氨酸缓冲液，浓度为约5mM-20mM的磷酸盐缓冲液，浓度为约100mM-300mM的蔗糖或海藻糖，约0.01％-0.03％聚山梨酯80，且所述液体制剂具有的pH为约5.5-6.5；

15.根据权利要求1-14任一项所述的液体制剂，其中，所述抗IL-17抗体包含重链可变区(VH)并且在所述重链可变区中包含由SEQ ID NO:1所示的CDR1(CDR1H)、由SEQ ID NO:2所示的CDR2(CDR2H)、和由SEQ ID NO:3所示的CDR3(CDR3H)；和，所述抗IL-17抗体包含轻链可变区(VL)并且在所述轻链可变区中包含由SEQ ID NO:4所示的CDR1(CDR1L)、由SEQ IDNO:5所示的CDR2(CDR2L)、和由SEQ ID NO:6所示的CDR3(CDR3L)；优选地，所述抗IL-17抗体包含由SEQ ID NO:7所示的重链可变区和由SEQ ID NO:8所示的轻链可变区；

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【技术特征摘要】

1.一种液体制剂，其包含抗il-17抗体和抗氧化剂，其中所述抗氧化剂为山梨醇、柠檬酸、至少25mm的甲硫氨酸、或由甲硫氨酸和精氨酸以浓度比为约5-15：1形成的组合，所述抗il-17抗体为抗il-17a的抗体。

2.根据权利要求1所述的液体制剂，其中所述抗氧化剂为山梨醇或柠檬酸；优选地，所述山梨醇或柠檬酸的浓度为约2mm-10mm。

3.根据权利要求1所述的液体制剂，其中所述抗氧化剂为甲硫氨酸和精氨酸的组合，所述甲硫氨酸的浓度为至少25mm,精氨酸的浓度为约3mm-7mm；优选地，甲硫氨酸的浓度为约25mm-约30mm,精氨酸的浓度为约3mm-7mm；更优选地，甲硫氨酸浓度为约25mm-27mm，精氨酸浓度为约4mm-6mm；更优选地，甲硫氨酸浓度为约26.6mm，精氨酸浓度为约5mm。

4.根据权利要求1-3任一项所述的液体制剂，其中，所述液体制剂进一步包含至少一种其他赋形剂。

5.根据权利要求4所述的液体制剂，其中，所述其他赋形剂包含缓冲液、第二稳定剂和非离子型表面活性剂；所述第二稳定剂为糖类。

6.根据权利要求5所述的液体制剂，其中，所述缓冲液选自组氨酸缓冲液、柠檬酸缓冲液、琥珀酸盐缓冲液、乙酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液和其组合；优选地，所述缓冲液选自组氨酸缓冲液、和组氨酸-磷酸盐缓冲液。

8.根据权利要求6所述的液体制剂，其中，当所述氧化剂是至少25mm甲硫氨酸时，所述缓冲液选自组氨酸-柠檬酸盐组合缓冲液、组氨酸-乙酸盐组合缓冲液、和组氨酸-磷酸盐组合缓冲液；优选地，所述缓冲液是组氨酸-磷酸盐组合缓冲液。

9.根据权利要求5-8任一项所述的液体制剂，其中，所述第二稳定剂选自海藻糖、蔗糖和其组合，优选地所述第二稳定剂是海藻糖或蔗糖。

【专利技术属性】
技术研发人员：鲍志浩，陈静，王惠，王擎，邢荣康，崔辰，
申请(专利权)人：甘李药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：

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