含有伊维菌素的乳膏－凝胶制造技术

本发明专利技术涉及一种基于阿弗菌素家族化合物的、乳膏－凝胶形式的药物组合物，它包含在生理上可接受的介质中、利用非表面活性剂的聚合乳化剂分散于水相中的油相，所述的油相包含熔点在３０℃以下的油，并且不含有熔点在３０℃以上的固体脂肪。本发明专利技术还涉及制备该组合物的方法，以及它在制备用于治疗皮肤病尤其是玫瑰痤疮的药物制剂中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种基于阿弗菌素家族化合物的、乳膏-凝胶形式的药物组合物，其包含在生理上可接受的介质中、利用非表面活性剂的聚合乳化剂分散于水相中的油相，所述的油相包含熔点在30℃以下的油，并且不含有熔点在30℃以上的固体脂肪。本专利技术还涉及制备该组合物的方法，以及它在制备用于治疗皮肤病尤其是玫瑰痤疮的药物制剂中的用途。伊维菌素是两种属于阿弗菌素类的化合物5-O-去甲基-22，23-二氢阿弗菌素A1a和5-O-去甲基-22，23-二氢阿弗菌素A1b的混合物。它们也被称为22，23-二氢阿弗菌素B1a和22，23-二氢阿弗菌素B1b。伊维菌素包含至少80％的22，23-二氢阿弗菌素B1a和小于20％的22，23-二氢阿弗菌素B1b。此活性剂是阿弗菌素类的一部分，阿弗菌素类是由细菌——除虫链霉菌(Streptomyces avermitilis)产生的一组大环内酯(ReynoldsJEF(Ed)(1993)Marindale)。药典增刊(The extrapharmacopoeia)，第29版。药学出版社，伦敦。特别地，阿弗菌素包括伊维菌素、因维菌素(invermectin)、阿弗菌素、阿巴克丁、多拉克丁、依立诺克丁和司拉克丁。更特别地，伊维菌素是一种驱虫药。这已经记载于对由旋盘尾丝虫(Onchocerca volvulus)引起的河盲症、胃肠类原线虫病(鳗形线虫病)(产品Stromectol)以及人疥疮的人类治疗中(Meinking TL等人，N Engl J Med 1995 Jul 6；333(1)26-30，用伊维菌素治疗疥疮(The treatment of scabies with ivermectin))中，还有对诊断或者怀疑患有班氏吴策丝虫(Wuchereria bancrofti)引起的淋巴丝虫病个体的微丝蚴血症的治疗中。美国专利6,133,310公开了由伊维菌素和水的混合物组成的洗剂形式的伊维菌素的局部应用，并且还提及了就其部分而言由伊维菌素和赋形剂例如丙二醇或十二烷基硫酸钠的混合物组成的乳膏剂的可能性，但是没有记载工业上可接受(即具有良好的美容性质以及足够长的储存期(最低2年))的药物组合物。皮肤病通常伴随着皮肤敏感性增加，特别是在玫瑰痤疮中，玫瑰痤疮是一种主要影响面部中央部位的炎性皮肤病，其特征尤其是面部红化、热潮红以及面部红斑。这种类型的病症特别需要使用易于涂敷并且使患者具有健康愉快感觉的药物制剂。因此需要一种包含至少一种阿弗菌素家族化合物、特别是伊维菌素的局部用药物组合物，其应完全适合所述病症并且特别适合于敏感性皮肤，并且它是工业上可接受的，即它的制剂是物理上稳定的(没有相分离)和化学上稳定的(不改变活性剂的稳定性)，并且它能够促进伊维菌素对皮肤的渗透。目前，本申请人已经提出了一种完全能够符合上述这些期望的乳膏-凝胶形式的、基于阿维菌素的组合物，该组合物包含利用非表面活性剂的聚合乳化剂分散于水相中的油相，所述的油相包含熔点在30℃以下的油，并且不含有熔点在30℃以上的固体脂肪。这种乳膏-凝胶制剂是一种具有非油腻特征的补水型乳剂，它具有非常好的耐受性，并且包含了作为乳化剂的非表面活性剂聚合物。该制剂还结合了凝胶的优点(易于涂敷、活性成分迅速释放、敷用后清爽)和乳膏的优点(皮肤舒适、没有对敏感性皮肤而言完全不能接受的干燥感或紧缩感)，特别适合于玫瑰痤疮的治疗。现有技术中记载的常规乳剂是两种不混溶液体的不稳定的实质上均匀的体系，其中一种以细微的小滴(微团)形式分散于另一种液体中。该分散体通过表面活性剂乳化剂的作用而得以稳定，其中表面活性剂乳化剂改变了结构和界面力的比例，由此通过降低界面的张力能而提高了分散体的稳定性。表面活性剂乳化剂是两性化合物，其具有对油有亲和力的疏水部分和对水有亲和力的亲水部分，这样便在两相之间产生了一种连接。所以离子或非离子乳化剂能够通过在界面的吸附和形成液态结晶薄层而稳定油/水乳剂。非离子表面活性剂的乳化能力与分子的极性密切相关。这种极性是通过HLB(亲水/亲脂平衡)来定义的。常规乳剂通过表面活性剂的混合物来进行一般性稳定，所述表面活性剂的HLB可以完全不同，但是其在混合物中的比例相应于待乳化的脂肪相所需的HLB。这种类型的表面活性剂乳化剂通常使用的浓度是在3％至7％之间。非离子表面活性剂聚合乳化剂例如丙烯酸酯/丙烯酸C10-30烷基酯交聚物使制备被称为聚合乳剂的实质上均匀的体系(油相分散于水相中)成为可能。通过立体稳定化得到该聚合乳剂用亲水聚合物包围分散内相(油相)小球体，所述亲水聚合物借助接枝疏水链而锚定于分散内相小球体中。没有出现结晶相，并且这种类型的乳化剂不会像表面活性剂乳化剂一样影响表面张力。这些非表面活性剂聚合乳化剂是亲水化合物，其特征不是通过HLB值来表示，并且其不会形成微团。从这个方面而言，聚合乳剂也被称之为“无乳化剂体系”。这些乳化剂从浓度为0.1％开始有效。此外，油相中熔点在30℃以下的液态油组分的应用使得到轻的且具有敷用后不油腻特征的流质乳膏-凝胶成为可能，并且有助于该乳膏-凝胶的制备，该乳膏-凝胶也可在室温下制备。由于它的组成，因此这种乳膏-凝胶保证了组合物既是稳定又是无毒的。由于它的凝胶结构和其“迅速-断开”(quick-break)效应，它比传统乳剂更容易涂敷，并且留下愉快的清爽感觉。“迅速-断开”效应的特征是乳剂立刻“断开”并释放水相和油相，这是由于丙烯酸均聚物和共聚物对电解质的敏感性。当包含该类型聚合乳化剂的乳剂应用至皮肤上时，聚合物将立即与皮肤上存在的盐接触。这种“迅速-断开”效应促进了含有活性剂的相的更快释放。因此令人惊讶地，申请人已经发现本专利技术的乳膏-凝胶组合物与传统乳剂相比，能够使有效成分更好地释放及更好的皮肤渗透。因而本专利技术的一个主题是一种基于阿弗菌素家族化合物的、乳膏-凝胶形式的药物组合物，其包含在生理上可接受的介质中、利用非表面活性剂的聚合乳化剂分散于水相中的油相，所述的油相包含熔点在30℃以下的油，并且不含有熔点在30℃以上的固体脂肪。所述阿弗菌素家族化合物选自伊维菌素、因维菌素、阿弗菌素、阿巴克丁、多拉克丁、依立诺克丁和司拉克丁，优选伊维菌素。本专利技术的另一个主题是一种基于伊维菌素的、乳膏-凝胶形式的药物组合物，它包含在生理上可接受的介质中、利用非表面活性剂的聚合乳化剂分散于水相中的油相，所述的油相包含熔点在30℃以下的油，并且不含有熔点在30℃以上的固体脂肪。本专利技术还可使用选自阿弗菌素家族的任何活性剂，特别是阿弗菌素、阿巴克丁、多拉克丁、依立诺克丁、司拉克丁和它们的混合物。术语“生理上可接受的介质”指的是一种与皮肤、粘膜、嘴唇、指甲、头皮和/或头发相容的介质。“熔点在30℃以下的油”指的是室温下处于液态的油。术语“固体脂肪”尤其是指熔点在30℃以上的蜡、脂肪酸和脂肪醇，它们在室温下是固态的。本专利技术的术语“不含有固体脂肪”指的是组合物包含低于1％的固体脂肪，优选低于0.1％，更优选低于0.05％的固体脂肪。本专利技术的组合物被描述为一种稳定的乳剂，随着时间流逝它具有良好的物理和化学稳定性，甚至在高于室温的温度下(例如44-45℃)也是如此，如下述实例所示的一样。有利地，本专利技术的组合物是一种乳膏-凝胶，本文档来自技高网...

【技术保护点】
基于阿弗菌素家族化合物的乳膏－凝胶形式的药物组合物，它包含在生理上可接受的介质中、利用非表面活性剂的聚合乳化剂分散于水相中的油相，所述的油相包含熔点在３０℃以下的油，并且不含有熔点在３０℃以上的固体脂肪。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：F阿斯特鲁克，S奥尔索尼，L弗勒东，
申请(专利权)人：盖尔德玛公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]