【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本公开涉及用抗light抗体治疗溃疡性结肠炎的方法。本公开还涉及在施用抗light抗体来治疗溃疡性结肠炎之前、期间或之后测定游离light。
技术介绍
1、炎症性肠病(ibd)有两种主要形式：克罗恩病(cd)和溃疡性结肠炎(uc)。(wang等人,the critical role of light in promoting intestinal inflammation and crohn’s disease,j.immunol.,2005:174；8173-82)。ibd(包括cd和uc)的特征是胃肠道的慢性复发性炎症。同上。
2、uc最常见的表现为便血和腹泻。(ungaro等人,ulcerative colitis,lancet,2017:389；1756-1770)。症状可以包括急迫、失禁、疲劳、排便频率增加、粘液排出、夜间排便和腹部不适。同上。治疗的主要目标是诱导和维持缓解，长期目标是预防残疾、结肠切除术和结直肠癌。同上。缓解的潜在目标是临床症状的消退，定义为直肠出血的停止和排便习惯的改善以及内窥镜愈合。同上。
3、多种因素(包括遗传、环境和管腔因素以及粘膜免疫失调)都被认为在uc发病机制中发挥作用。同上。在世界范围内，溃疡性结肠炎的发病率和患病率已随着时间的推移而增加。同上。非常需要治疗溃疡性结肠炎的新的和改进的方法。
4、light(“与淋巴毒素同源，表现出诱导型表达，并与hsv糖蛋白d竞争与hvem(疱疹病毒入侵介质)结合，该hvem是在t淋巴细胞上表达的受体”的首字母缩略词)
5、light(tnfsf 14)属于肿瘤坏死因子超家族并且由活化的t细胞、单核细胞-巨噬细胞和其它类型的抗原呈递细胞表达。light被认为是免疫系统的“主要调节器”之一，并且在控制免疫响应的通讯系统中起着关键作用。light具有双重作用机制；通过活化t细胞和b细胞以及上调其它炎性细胞因子来发挥其作用。
6、light活化两种关键受体，疱疹病毒入侵介质(hvem)和淋巴毒素β受体(ltβr)，两者均在肺上皮细胞上表达。在感染早期，中性粒细胞和巨噬细胞释放的light与细胞受体结合，导致炎症细胞浸润，从而释放高水平的tnf和额外的促炎细胞因子。light在t细胞活化驱动促炎和组织损伤效应中也具有共刺激作用。(ware,c.f.advances in experimentalmedicine and biology 647,146-155(2009)；ware,c.f.immunological reviews223,186-201(2008))。因此，light在许多免疫介导的疾病中发挥作用，如克罗恩病、ibd、类风湿性关节炎和纤维化。light的另一个受体是诱饵受体(被称为dcr3)，其与light结合并通过与受体结合竞争干扰其活性。(steinberg,m.w.等人,m.seminars in immunopathology 31,207-221(2009)；wroblewski,v.j.等人biochemical pharmacology 65,657-667(2003))。在过度炎症和细胞因子风暴条件下，dcr3可能会被淹没，从而产生高无dcr3(活性)light。
7、light在粘膜炎症和炎症性肠病(ibd)发病机制中起着重要介质的作用(cohavy等人,light expression by mucosal t cells may regulate ifn-gamma expression inthe intestine,j.immunol.,2004；173(1):251-8；ware,cf,network communications:lymphotoxins,light and tnf,annual rev.immunol.,2005:23:787-819；cohavy等人,light is constitutively expressed on t and nk cells in the human gut and canbe induced by cd2-mediated signaling,j.immunol.,2005:174:646-53；wang等人,thecritical role of light in promoting intestinal inflammation and crohn’sdisease,j.immunol.,2005:174；8173-82)。人light基因定位于染色体19p13.3，这是与ibd的发病机制有关的区域。同上。对ibd患者的研究强化了light在细胞免疫响应期间提供关键促炎信号的概念。light信使核糖核酸(rna)在来自小肠发炎区域的活组织检查中上调(cohavy等人,light is constitutively expressed on t and nk cells in the humangut and can be induced by cd2-mediated signaling,j.immunol.,2005:174:646-53)。此外，与健康受试者相比，uc受试者中light以升高水平存在。(moraes等人,systemicinflammatory protein profiles distinguish irritable bowel syndrome(ibs)andulcerative colitis,irrespective of inflammation or ibs-like symptoms,inflammatory bowel disease,2020:26:874-884)。此外，light过度表达会增加小鼠的肠道炎症，并且已证实抗light抗体减少溃疡性结肠炎小鼠模型中的肠道炎症体征。(jungbeck等人,neutralization of light ameliorates acute dextran sodiumsulphate-induced intestinal inflammation,immunology,2009:128:451-58；shaikh等人,constitutive expression of light on t cells leads to lymphocyteactivation,inflammation,and tissue destruction,j.immunol.,2001:167:6330-6337)。在一些模型中，敲除light(或其配体hvem)基因引起肠道炎症减少。(schaer等人,hvem signalling promotes colitis,plos one,2011:6(4):e18495)。
8、诱饵受体3属于tnf超家族(tnfrsf6b)(yu等人,a newly identified member oftumor necrosis 本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种治疗溃疡性结肠炎或与溃疡性结肠炎相关的炎症性病症的方法，所述方法包括向有此需要的受试者施用抗LIGHT抗体，其中所述抗LIGHT抗体包含重链和轻链，所述重链和轻链一起包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3氨基酸序列的以下组中的一者：
2.一种治疗溃疡性结肠炎或与溃疡性结肠炎相关的炎症性病症的方法，所述方法包括向有此需要的受试者施用抗LIGHT抗体，其中所述有此需要的受试者的利用经批准治疗剂量的抗TNFα单克隆抗体的治疗已失败，对诱导没有初始响应或有初始响应但随后失去响应，其中所述抗LIGHT抗体包含重链和轻链，所述重链和轻链一起包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3氨基酸序列的以下组中的一者：
3.一种治疗溃疡性结肠炎或与溃疡性结肠炎相关的炎症性病症的方法，所述方法包括向有此需要的受试者施用抗LIGHT抗体，其中所述抗LIGHT抗体包含重链和轻链，所述重链和轻链一起包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3氨基
4.一种治疗溃疡性结肠炎或与溃疡性结肠炎相关的炎症性病症的方法，所述方法包括向有此需要的受试者施用抗LIGHT抗体，其中所述有此需要的受试者的利用经批准治疗剂量的抗TNFα单克隆抗体的治疗已失败，对诱导没有初始响应或有初始响应但随后失去响应，其中所述抗LIGHT抗体包含重链和轻链，所述重链和轻链一起包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3氨基酸序列的以下组中的一者：
5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述抗LIGHT抗体是皮下施用的。
6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述方法进一步包括在施用所述抗LIGHT抗体之前、期间或之后测定游离LIGHT。
7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者具有升高的游离LIGHT。
8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者是人。
9.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者是成人。
10.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者是儿科受试者。
11.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述抗体包含可变重链(VH)，所述VH包含SEQ ID NO:84的氨基酸序列。
12.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述抗体包含可变轻链(VL)，所述VL包含SEQ ID NO:85的氨基酸序列。
13.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述抗体包含重链，所述重链包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列。
14.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述抗体包含轻链，所述轻链包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述抗LIGHT抗体的施用降低所述受试者的内窥镜Mayo评分。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其中所述抗LIGHT抗体的施用降低所述受试者的总Mayo评分。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的方法，其中所述抗LIGHT抗体的施用增加所述受试者的IBD-Q评分。
18.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述抗LIGHT抗体的施用减少所述受试者中的血清游离LIGHT。
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种治疗溃疡性结肠炎或与溃疡性结肠炎相关的炎症性病症的方法，所述方法包括向有此需要的受试者施用抗light抗体，其中所述抗light抗体包含重链和轻链，所述重链和轻链一起包含cdr-h1、cdr-h2、cdr-h3、cdr-l1、cdr-l2和cdr-l3氨基酸序列的以下组中的一者：
2.一种治疗溃疡性结肠炎或与溃疡性结肠炎相关的炎症性病症的方法，所述方法包括向有此需要的受试者施用抗light抗体，其中所述有此需要的受试者的利用经批准治疗剂量的抗tnfα单克隆抗体的治疗已失败，对诱导没有初始响应或有初始响应但随后失去响应，其中所述抗light抗体包含重链和轻链，所述重链和轻链一起包含cdr-h1、cdr-h2、cdr-h3、cdr-l1、cdr-l2和cdr-l3氨基酸序列的以下组中的一者：
3.一种治疗溃疡性结肠炎或与溃疡性结肠炎相关的炎症性病症的方法，所述方法包括向有此需要的受试者施用抗light抗体，其中所述抗light抗体包含重链和轻链，所述重链和轻链一起包含cdr-h1、cdr-h2、cdr-h3、cdr-l1、cdr-l2和cdr-l3氨基酸序列的以下组中的一者：
4.一种治疗溃疡性结肠炎或与溃疡性结肠炎相关的炎症性病症的方法，所述方法包括向有此需要的受试者施用抗light抗体，其中所述有此需要的受试者的利用经批准治疗剂量的抗tnfα单克隆抗体的治疗已失败，对诱导没有初始响应或有初始响应但随后失去响应，其中所述抗light抗体包含重链和轻链，所述重链和轻链一起包含cdr-h1、cdr-h2、cdr-h3、cdr-l1、cdr-l2和cdr-l3氨基酸序列的以下组中的一者：
5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述抗lig...
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