【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本公开总体上涉及使用相关抑制剂下调lrp1以治疗notch信号依赖性疾病的方法。
技术介绍
1、notch信号在从秀丽隐杆线虫(c.elegans)到哺乳动物的各种物种中是高度保守的，并且被认为是最重要的信号通路之一。notch信号的失调与多种人类疾病有关，从发育综合征到复杂疾病，如阿尔茨海默病、心血管疾病和癌症。在患有t细胞急性淋巴母细胞白血病(t-all)、慢性淋巴细胞白血病(cll)和许多其他类型的癌症的患者中已经发现notch1/2的激活突变，而在多种鳞状细胞癌(scc)的患者中已经鉴定出notch受体的功能缺失突变。
2、lrp1属于低密度脂蛋白受体家族的大型多配体内吞受体。已报道该家族的成员涉及胆固醇代谢、细胞内运输和细胞信号转导，以及细胞迁移、增殖、突触可塑性、神经元发育和脑血管渗透性维持的调节。lrp1被合成为600-kda前体蛋白，然后加工成515kda的细胞外配体结合亚基(lrp1α)和85kda的跨膜和细胞内亚基(lrp1β)，其与有效的内吞运输和细胞内信号转导相关。作为一种内吞受体，lrp1通过内吞作用促进许多细胞外配体(例如pdgfr-β、淀粉样蛋白-β、tau和ccn2)的内化，并将它们转移至内体和溶酶体复合物中。最近的研究已经发现lrp1由神经干细胞表达，充当少突胶质细胞祖细胞行为和早期星形胶质细胞分化的关键调节因子，并且参与它们的分化，进一步表明其参与notch通路，因为notch通路是放射性胶质细胞分化的核心。
技术实现思路
1、本公开
2、一方面，本公开涉及治疗notch信号依赖性疾病的新方法。在某些实施方案中，本公开提供了一种用lrp1抑制剂治疗notch信号依赖性疾病的方法，所述lrp1抑制剂可以是特异性针对lrp1的多肽拮抗剂、特异性针对lrp1的rna多核苷酸或特异性针对lrp1的小分子化合物抑制剂。
3、一方面，本专利技术提供了用于治疗notch信号依赖性疾病的lrp1特异性抑制剂。所述lrp1抑制剂选自特异性针对lrp1的多肽拮抗剂、特异性针对lrp1的rna多核苷酸或特异性针对lrp1的小分子化合物抑制剂。
4、一方面，本专利技术提供了lrp1特异性抑制剂在制备治疗notch信号依赖性疾病的药物中的用途。所述lrp1抑制剂是特异性针对lrp1的多肽拮抗剂、特异性针对lrp1的rna多核苷酸或特异性针对lrp1的小分子化合物抑制剂。
5、在某些实施方案中，多肽拮抗剂是是能与细胞表面的lrp1结合并防止配体与其结合的lrpap1或其lrpap1衍生物。优选地，所述多肽拮抗剂选自包含seq id no：1或2的氨基酸序列、与seq id no：1或2具有至少70％、80％、85％、90％、95％、99％或更高同一性的氨基酸序列、或与seq id no：1或2相比具有一个或多个氨基酸的添加、缺失和/或取代的氨基酸序列的lrpap1，并且所述lrpap1可以与细胞表面的lrp1结合，防止配体与其结合。
6、在某些实施方案中，lrpap1衍生物是多肽，其包含：seq id no：3的氨基酸序列；与seq id no：3具有至少约70％、约80％、约85％、约90％、约95％、约99％或更高同一性的氨基酸序列；或与seq id no：3相比具有一个或多个氨基酸的添加、缺失和/或取代的氨基酸序列；并且所述lrpap1衍生物可以与细胞表面的lrp1结合，防止配体与其结合。
7、在某些实施方案中，lrpap1衍生物是多肽，其包含：seq id no：4的氨基酸序列；与seq id no：4具有至少约70％、约80％、约85％、约90％、约95％、约99％或更高同一性的氨基酸序列；或与seq id no：4相比具有一个或多个氨基酸的添加、缺失和/或取代的氨基酸序列；并且所述lrpap1衍生物可以与细胞表面的lrp1结合，防止配体与其结合。
8、在一个实施方案中，所述lrpap1衍生物是包含seq id no：4(rapm6)的多肽。在另一个实施方案中，所述lrpap1或lrpap1衍生物是在seq id no：1-4的任何序列的n-末端的c-末端不具有或具有标签的多肽。所述标签选自c-myc、his、ha、gst、mbp、flag和arg6。在一个具体的实施方案中，lrpap1衍生物是seq id no：4的多肽。
9、在一个实施方案中，所述lrpap1或lrpap1衍生物是peg修饰的多肽。
10、在一个实施方案中，所述多肽拮抗剂是抗lrp1的抗体。
11、在一个实施方案中，所述rna多核苷酸选自sirna、shrna、指导rna和mirna。所述指导rna是seq id no：5(tggaggacaagatctaccgc)。
12、在一个实施方案中，所述notch信号依赖性疾病选自白血病例如t-急性淋巴母细胞白血病或慢性淋巴细胞白血病，骨髓瘤例如多发性骨髓瘤，淋巴瘤例如霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、弥漫性大b细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤，乳腺癌，肝癌，肺癌和肺腺癌细胞。所述白血病为t-急性淋巴母细胞白血病或慢性淋巴细胞白血病。在一个具体实施方案中，所述疾病是任何类型的白血病。
13、在一个实施方案中，所述受试者是非人类哺乳动物或人类。
14、另一方面，本专利技术提供了一种以lrp1为靶点治疗notch信号依赖性疾病的药物的筛选方法，所述方法包括：观察候选药物对lrp1的表达或活性水平的影响，若候选药物能够抑制lrp1的表达或活性水平，则表明候选药物是治疗notch信号依赖性疾病的潜在药物。在一个实施方案中，所述notch信号依赖性疾病选自白血病，白血病选自急性淋巴母细胞白血病(all)、慢性淋巴细胞白血病(cll)。
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1.一种用LRP1抑制剂治疗受试者的Notch信号依赖性疾病的方法。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述LRP1抑制剂是特异性针对LRP1的多肽拮抗剂、特异性针对LRP1的RNA多核苷酸或特异性针对LRP1的小分子化合物抑制剂。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述多肽拮抗剂是能与细胞表面的LRP1结合并防止配体与其结合的LRPAP1或其LRPAP1衍生物。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述LRPAP1是多肽，其包含：
5.根据权利要求3所述的方法，其中所述LRPAP1衍生物是多肽，其包含：
6.根据权利要求3所述的方法，其中所述LRPAP1衍生物是多肽，其包含：
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述LRPAP1衍生物是包含SEQ ID NO：4的多肽。
8.根据权利要求4-6中任一项所述的方法，其中所述LRPAP1或LRPAP1衍生物是具有或不具有标签的多肽。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述标签选自c-Myc、His、HA、GST、MBP、Flag和Arg6。<...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种用lrp1抑制剂治疗受试者的notch信号依赖性疾病的方法。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述lrp1抑制剂是特异性针对lrp1的多肽拮抗剂、特异性针对lrp1的rna多核苷酸或特异性针对lrp1的小分子化合物抑制剂。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述多肽拮抗剂是能与细胞表面的lrp1结合并防止配体与其结合的lrpap1或其lrpap1衍生物。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述lrpap1是多肽，其包含：
5.根据权利要求3所述的方法，其中所述lrpap1衍生物是多肽，其包含：
6.根据权利要求3所述的方法，其中所述lrpap1衍生物是多肽，其包含：
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述lrpap1衍生物是包含seq id no：4的多肽。
8.根据权利要求4-6中任一项所述的方法，其中所述lrpap1或lrpap1衍生物是具有或不具有标签的多肽。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述标签选自c-myc、his、ha、gst、mbp、flag和arg6。
10.根据权利要求4-6中任一项所述的方法，其中所述lrpap1或lrpap1衍生物是peg修饰的多肽。
11.根据权利要求2所述的方法，其中多肽拮抗剂是抗lrp1的抗体。
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