【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及化合物新骨架合成领域，尤其涉及一种手性氰基胺衍生物的制备方法。
技术介绍
1、手性α-氰基胺不仅存在于具有生物活性的天然产物中，而且在化学合成中被广泛用作合成子，常见的化学结构式如下：
2、
3、如下式所示，经典的strecker反应、氰基的α-氨基化和乙腈的α-官能团化是不对称合成手性α-氰基胺的三种主要策略。
4、
5、其中，催化不对称strecker反应被认为是最实用的方法。然而，由于其不可避免地使用氰化钠、氰化钾、氢氰酸等有毒氰化物作为氰源，给技术人员带来了巨大的危险。为了减少有毒氰化物的危害，一系列无毒的氰化物试剂不断被专利技术出来，如三甲基硅基氰化物、丙酮氰化醇等。这些新试剂依赖于原位生成亲核氰化物或通过strecker反应中活性氰化物的可控释放从而提供氰源。然而，这些试剂并不能消除有毒氰化物的危险，因为在反应过程中或后处理中仍然会伴随氰化物的释放。因此，亟需开发出一种更安全实用的手性氰基胺的制备新方法。
技术实现思路
1、针对现有技术的不足，本专利技术提出一种手性氰基胺衍生物的制备方法。本专利技术提出，氨基乙腈不对称催化α-c-h官能团化是一种非常有吸引力的策略，在该策略中，通过单官能团化调控制备叔碳中心的手性α-氰基胺衍生物，通过双官能团化调控制备季碳中心的手性α-氰基胺衍生物，如下式所示。
2、
3、该策略是一种独特的发散合成方法，以模块化组装的方式制备各种手性α-氰基胺。此外，
4、具体技术方案如下：
5、一种手性氰基胺衍生物的制备方法，包括以下步骤：
6、s1：以氨基乙腈盐酸盐和芳基酮为原料制备前体i，前体i的结构式如下：
7、
8、s2：所述前体i在相转移催化剂(phase transfer catalyst，以下简称ptc)的催化下与亲电试剂通过共轭加成，生成单官能团化的手性叔碳中心氰基胺衍生物，所述手性叔碳中心氰基胺衍生物的结构式如下：
9、
10、式中，r1选自苄基、取代苄基、烯丙基、炔丙基、c1～c10的任何链状或环状烷基中的任意一种；
11、s3：所述前体i通过烷基化反应制备得到前体ii，所述前体ii在相转移催化剂的催化下与亲电试剂通过共轭加成，生成双官能团化的手性季碳中心氰基胺衍生物；所述前体ii的结构式如下：
12、
13、所述手性季碳中心氰基胺衍生物的结构式如下：
14、
15、式中，r2选自苄基、取代苄基、烯丙基、炔丙基、c1～c10的任何链状或环状烷基中的任意一种，且r1和r2不相同。
16、进一步地，所述s2中，相转移催化剂由金鸡纳碱衍生得到，合成反应式如下：
17、
18、式中：ar1选自芳基或取代苯环；所述取代苯环上的取代基选自3,5-二甲氧基-4-叔丁氧基、3,5-二叔丁基-4-叔丁氧基、3,4,5-三甲氧基-4-叔丁氧基、3,4,5-三甲氧基-4-甲氧基、3,4,5-三甲氧基-4-三异丙基硅氧基中的任意一种；所述芳基包括：苯环、萘、蒽、菲、芘；r4选自苯基或取代苯基；mecn表示乙腈，chcl3代表氯仿；
19、将化合物i或ii和苄溴以当量比1:1.1的比例溶解于乙腈和氯仿混合溶液中，乙腈和氯仿的比例为3：1；在室温或零度条件下搅拌12～48小时至反应完全，反应液减压旋蒸浓缩后，粗产物通过硅胶柱层析分离，洗脱剂为二氯甲烷和甲醇的混合物，二氯甲烷和甲醇的比例为15：1，得到的相转移催化剂为白色固体。
20、进一步地，所述s2中，亲电试剂选择不饱和醛、不饱和酮、不饱和羧酸酯中的任意一种。
21、进一步地，所述s1中，制备前体i的反应式如下：
22、
23、进一步地，所述s3中，制备前体ii的反应式如下：
24、
25、式中，r1选自苄基、取代苄基、烯丙基、炔丙基中的任意一种；ewg为吸电子基团，选自醛羰基酮羰基酯基硝基磺酰基氰基中的任意一种，这些基团的选择更易制备得到前体ii；x为卤素，包括：氯、溴、碘。
26、进一步地，所述s2中，制备手性叔碳中心氰基胺衍生物的反应式如下：
27、
28、式中，ewg为吸电子基团，选自醛羰基酮羰基酯基硝基磺酰基氰基中的任意一种；这些基团的选择能提高手性氰基胺衍生物的对映选择性，其中醛羰基和酮羰基的反应活性以及对映选择性最好；r3选自c1～c10的任何链状或环状烷基中的任意一种。
29、进一步地，所述s3中，制备手性季碳中心氰基胺衍生物的反应式如下：
30、
31、式中，r1选自苄基、取代苄基、烯丙基、炔丙基、c1～c10的任何链状或环状烷基中的任意一种；r3选自c1～c10的任何链状或环状烷基中的任意一种；ewg为吸电子基团，选自醛羰基酮羰基酯基硝基磺酰基氰基中的任意一种；这些基团的选择能提高手性氰基胺衍生物的对映选择性，其中醛羰基和酮羰基的反应活性以及对映选择性最好。
32、进一步地，所述手性叔碳中心氰基胺衍生物和手性季碳中心氰基胺衍生物分别水解得到手性氰基胺，所述手性氰基胺的结构式如下：
33、
34、所述手性氰基胺衍生物经简单衍生化得到各种手性α-氨基酸，同时产生的副产物芳基酮能回收作为起始原料重复利用。
35、制备手性氰基胺衍生物的方法整体流程为：首先，利用无毒、廉价易得的氨基乙腈盐酸盐作为起始氰源，通过廉价易得的芳基酮缩合形成手性氰基胺的前体i，然后在金鸡纳碱衍生的相转移催化剂催化的条件下，以各种廉价易得的不饱和醛、不饱和酮、不饱和羧酸酯等作为亲电试剂，然后通过氨基乙腈不对称催化α-c-h官能团化的策略，模块化制备高对映选择性的手性氰基胺衍生物(光学活性大于99％，产率为70％～90％)，手性氰基胺衍生物在酸性条件下处理可得到多官能团化手性氰基胺，同时得到的副产物芳基酮可以回收重复利用。整体流程如下：
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37、本专利技术的有益效果是：
38、本专利技术首次提出并实现了氨基乙腈催化不对称α-c-h官能团化的策略，通过单官能团化和双官能团化调控，模块化制备得到了不同构型的手性叔碳中心氰基胺衍生物和手性季碳中心氰基胺衍生物，对小分子药物的筛选具有潜在的意义；与传统的strecker反应相比，本专利技术用无毒且廉价易得的氨基乙腈盐酸盐作为腈源，代替了传统的像剧毒的氰化钠、氰化钾以及反应过程中会产生氢氰酸的氰基试剂，对人员以及环境非常友好。
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1.一种手性氰基胺衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的手性氰基胺衍生物的制备方法，其特征在于，所述S2中，相转移催化剂由金鸡纳碱衍生得到，合成反应式如下：
3.根据权利要求1所述的手性氰基胺衍生物的制备方法，其特征在于，所述S2中，亲电试剂选择不饱和醛、不饱和酮、不饱和羧酸酯中的任意一种。
4.根据权利要求1所述的手性氰基胺衍生物的制备方法，其特征在于，所述S1中，制备前体I的反应式如下：
5.根据权利要求1所述的手性氰基胺衍生物的制备方法，其特征在于，所述S3中，制备前体II的反应式如下：
6.根据权利要求1所述的手性氰基胺衍生物的制备方法，其特征在于，所述S2中，制备手性叔碳中心氰基胺衍生物的反应式如下：
7.根据权利要求1所述的手性氰基胺衍生物的制备方法，其特征在于，所述S3中，制备手性季碳中心氰基胺衍生物的反应式如下：
【技术特征摘要】
1.一种手性氰基胺衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的手性氰基胺衍生物的制备方法，其特征在于，所述s2中，相转移催化剂由金鸡纳碱衍生得到，合成反应式如下：
3.根据权利要求1所述的手性氰基胺衍生物的制备方法，其特征在于，所述s2中，亲电试剂选择不饱和醛、不饱和酮、不饱和羧酸酯中的任意一种。
4.根据权利要求1所述的手性氰基胺衍生物的制备方法，其特征在...
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