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【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种可用于治疗淀粉样沉积疾病的嵌合抗体、包含此抗体的药物组合物、制备此抗体的方法与材料、以及使用所述抗体或所述医药组成物治疗淀粉样蛋白沉积疾病的方法,尤其是一种原发性(al)淀粉样变性。
技术介绍
1、天然的抗体通常是由约150,000道尔顿的异四聚体糖蛋白,其是由两条相同的轻链及两条相同的重链所组成,其中每条轻链透过一个二硫键与重链相连,而两条重链之间额外的二硫键的数量随不同的抗体的同种型而有不同。最简单的同种型抗体是igg,其仅包含两条轻链及两条重链,且其中两条重链仅透过两个二硫键连接。每条重链的一端具有一个可变区域(vh),其带有多个相邻的恒定区域:而每条轻链的一端亦具有可变区域(vl),且其另一端具有恒定区域。抗体中轻链及重链的每个可变区域都包含三个区段,称为互补决定区(complementarity-determining regions,cdr)或高度变异区。轻链中的每个互补决定区与相邻重链中所相应的互补决定区共同形成抗体的抗原结合位点。轻链有主要有κ与λ两种类型,属于哪种类型是取决于其恒定区域,κ与λ轻链均可与任何不同的重链互相结合。
2、淀粉样蛋白轻链淀粉样变性(al淀粉样变性),或称为原发性淀粉样变性,是在美国最常见的全身性淀粉样变性的形式;其中,术语“淀粉样变性”是指一组具有共同特征的疾病,即病理性原纤维蛋白在器官及组织中的细胞外沉积(rodney,et al.–nejm,25:898)。淀粉样变性是由于人体内产生抗体的细胞功能异常而引起的,这种异常会导致蛋白质纤维异常地产生,且所述
3、前驱血浆蛋白是多种且无关的,尽管如此,所有前驱沉积物都会产生淀粉样沉积物,且其具有共同的典型β-折叠构型的特征,而此特征是纤维状沉积物典型的染色特性所致。淀粉样变性发展的最后阶段是淀粉样原纤维沉积在患者的器官中,且淀粉样变性地死亡率很高,目前的五年生存率约为28%。
4、迄今为止,原发性淀粉样变性的治疗方法,一直是致力于透过常规或高剂量细胞毒性化学疗法,以攻击发生功能异常的细胞来减少淀粉样前驱轻链的合成。然而,此种治疗有两个缺点:第一个是因为直到发生大量沉积为止,原纤维沉积通常是无症状的,因此在已经发生大量沉积之前不太可能进行所述种治疗方法;另一个则是因为此种治疗方法最多只能停止前驱异常蛋白的产生而不能去除现有的沉积物,因此由于病理性沉积物的残存率(或进展状态),原发性淀粉样变性患者的预后仍然非常差(solomon,et al.–int.j.exp.clin.invest.2:269)。
5、最近的动物研究显示,施用针对存在于原发性淀粉样变性原纤维上的β-折叠结构的共同抗原表位的鼠11-1f4抗体、及其他鼠抗人轻链特异性抗体,会导致人类alκ及alλ淀粉样蛋白沉积物的完全降解。于美国专利第8,105,594号专利案中关于所述些鼠类抗体的部分描述,其整体是透过引用的方式并入本文中。
6、鼠抗体通常不适合施用于其他物种的动物中(例如人类),因为施用的物种会将鼠抗体视为具有抗原性并将产生针对其的抗体。当将一种物种的抗体注射到另一物种中时,其抗原性通常是由恒定结构域的一部分所引起的,这样的抗原反应将会阻碍或阻止鼠抗体的治疗作用。在人类体内,这种抗原反应称为人类抗小鼠抗体(human anti-mouseantibody,hama)。在′594号专利案中所描述的抗体,具有透过人抗小鼠抗体反应而在人类中产生高度免疫原性的潜力。由于人类抗小鼠抗体反应通常导致小鼠抗体从人受体中被快速地清除,因此人类抗小鼠抗体将会严重的限制鼠抗体在人体的治疗中,可能具有任何益处的潜力。因此,所述些鼠抗体不适合施用于患者体内,以中止或逆转患者体内淀粉样蛋白原纤维的沉积,并且需要使用在人类中具有低免疫原性的抗体,于淀粉样蛋白沉积疾病的治疗中。
技术实现思路
1、本专利技术的一个实施例是关于一种嵌合小鼠-人抗体用于治疗淀粉样蛋白沉积疾病的用途,且特别是对治疗原发性淀粉样变性。
2、本专利技术的另一个实施例是关于一个药物组合物,其包含嵌合抗体及医药学上可接受的载体。
3、本专利技术的另一个实施例是关于一种用于产生所述抗体的方法及材料,包含多核苷酸序列及载体构建体。
4、本专利技术的另一个实施例是关于一种治疗或改善需要所述种治疗的患者的淀粉样沉积疾病例如原发性淀粉样变性的症状的方法,其中是透过对需要这种治疗或改善的患者给予一有效量的所述抗体以及医药学上可接受的载体。
5、本专利技术的另一个实施例是关于一种在怀疑患有淀粉样沉积病的患者中检测淀粉样蛋白沉积病的方法,是透过给予本专利技术被标记的抗体以检测患者体内标记物的存在,且所述标记可以是放射性标记,例如124i,但是也能够为任何本领域技术人员可轻易地想到的其它种类的标记。所述实施例中包含所述标记的抗体本身。
本文档来自技高网...【技术保护点】
1.一种小鼠-人嵌合抗体,包含一SEQ ID NO:47的免疫球蛋白轻κ链可变链区域以及一SEQ ID NO:48的免疫球蛋白重链可变链区域,所述小鼠-人嵌合抗体,与由淀粉样原纤维的β-折叠构型表达的抗原表位的亲和力高于包含SEQ ID NO:36的VK区域以及SEQ ID NO:35的VH区域的抗体,所述小鼠-人嵌合抗体是借由将一载体构建体pG1KD200-11-1F4与一载体构建体11-F4VH.pG1D200导入哺乳动物细胞而生产。
2.一种医药组成物,包含根据权利要求1所述的小鼠-人嵌合抗体以及一医药上可接受的载体。
3.一种根据权利要求1所述的小鼠-人嵌合抗体用于制备治疗淀粉样沉积疾病的医药品的用途,其特征在于,所述医药品包含一医药上可接受的载体。
4.根据权利要求3所述的用途,其特征在于,所述淀粉样沉积疾病是为原发性淀粉样变性。
5.一种生产根据权利要求1所述的小鼠-人嵌合抗体的方法,包含在哺乳动物细胞中共转染一载体构建体11-1F4VK.pKN100与一载体构建体11-F4VH.pG1D200。
6.根据权
7.一种载体构建体,是选自于由下列所组成的群组中的载体建构体:11-1F4VK.pKN100、11-1F4VHpG1D200、及其任意组合。
8.根据权利要求7所述的载体构建体,其特征在于,所述载体构建体是11-1F4VK.pKN100。
9.根据权利要求7所述的载体构建体,其特征在于,所述载体构建体是11-1F4VHpG1D200。
10.一种根据权利要求5所述的方法制备的小鼠-人嵌合抗体。
...【技术特征摘要】
1.一种小鼠-人嵌合抗体,包含一seq id no:47的免疫球蛋白轻κ链可变链区域以及一seq id no:48的免疫球蛋白重链可变链区域,所述小鼠-人嵌合抗体,与由淀粉样原纤维的β-折叠构型表达的抗原表位的亲和力高于包含seq id no:36的vk区域以及seq id no:35的vh区域的抗体,所述小鼠-人嵌合抗体是借由将一载体构建体pg1kd200-11-1f4与一载体构建体11-f4vh.pg1d200导入哺乳动物细胞而生产。
2.一种医药组成物,包含根据权利要求1所述的小鼠-人嵌合抗体以及一医药上可接受的载体。
3.一种根据权利要求1所述的小鼠-人嵌合抗体用于制备治疗淀粉样沉积疾病的医药品的用途,其特征在于,所述医药品包含一医药上可接受的载体。
4.根据权利要求3所述的用途,其特征在于,所述淀粉样沉积疾病是为原发性淀粉样变性。
【专利技术属性】
技术研发人员:塔兰·琼斯,艾利森·李维,莎凡·欧布莱恩,
申请(专利权)人:纽约哥伦比亚大学理事会,
类型:发明
国别省市:
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