【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一类新的可电离的阳离子脂质化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体。本专利技术还涉及包含所述化合物的脂质纳米颗粒和药物组合物，以及所述脂质纳米颗粒在递送生物活性物质中的应用。
技术介绍
1、核酸物质在生物体内很容易在核酸酶的作用下发生降解，并且核酸物质本身带负电荷，很难通过细胞膜进入到细胞内。脂质纳米颗粒(lnp)作为一种核酸递送材料，具有制备简单、生物降解性好、无免疫原性、安全性好等优点，是目前最主要的核酸递送体系之一。
2、moderna和biontech开发的核酸疫苗采用lnp作为递送系统，lnp主要成分包括阳离子脂质(cationic lipid)、胆固醇、中性脂质和聚乙二醇缀合脂质。其中，阳离子脂质分子是lnp递送系统的核心，其分子结构对整个脂质体纳米颗粒递送效率、靶向性、制剂稳定性等方面起着决定性的作用。
3、由于实现不同种类核酸物质递送以及不同靶点的特异性递送对于递送体系有不同要求，为了满足基因治疗的不同需求，需要进一步开发新的脂质分子。
技术实现思路
1、本专利技术研发了一类新的可电离的阳离子脂质化合物，可用于递送各种生物活性物质。并且，本专利技术的阳离子脂质化合物具有预料不到地良好肌肉靶向性。本专利技术的肌肉靶向性是指lnp以肌肉注射给药的方式进入体内，并表现出肌肉原位滞留倾向性。
2、在一个方面，本专利技术提供了式(i)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体：p>
3、
4、其中，
5、m1、m2、m3和m4独立地选自-c(o)o-、-o-、-sc(o)o-、-oc(o)nra-、-nrac(o)nra-、-oc(o)s-、-oc(o)o-、-nrac(o)o-、-oc(o)-、-sc(o)-、-c(o)s-、-nra-、-c(o)nra-、-nrac(o)-、-nrac(o)s-、-sc(o)nra-、-c(o)-、-oc(s)-、-c(s)o-、-oc(s)nra-、-nrac(s)o-、-s-s-或-s(o)0-2-；
6、q选自亚苯基或亚杂芳基，其中，所述亚苯基或亚杂芳基任选地被一个或多个r*取代；
7、g1、g2、g3、g4和g5独立地选自化学键、c1-13亚烷基、c2-13亚烯基或c2-13亚炔基，其任选地被一个或多个r’取代；
8、r1和r2独立地选自c4-20烷基、c4-20烯基或c4-20炔基，其任选地被一个或多个r’取代，以及其中的一个或多个亚甲基单元任选且独立地被-nr”-替换；
9、r3和r4独立地选自h、c1-10烷基、c1-10卤代烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、3至14元环烷基、3至14元杂环基、c6-10芳基或5至14元杂芳基，其任选地被一个或多个r*取代：
10、或者r3、r4与它们连接的n原子一起形成3至14元杂环基，其任选地被一个或多个r*取代；
11、r*独立地选自h、卤素、氰基、c1-10烷基、c1-10卤代烷基、-lb-orb、-lb-srb或-lb-nrbrb；
12、r’独立地选自h、c1-20烷基、-lc-orc、-lc-src或-lc-nrcrc；
13、r”独立地选自h或c1-20烷基；
14、每个ra、rb和rc独立地选自h、c1-20烷基、3至14元环烷基、3至14元杂环基，其任选地被一个或多个如下取代基取代：h、c1-20烷基、-ld-ord、-ld-srd或-ld-nrdrd；
15、每个rd独立地选自h或c1-20烷基；
16、每个lb、lc和ld独立地选自化学键或c1-20亚烷基。
17、在另一个方面，本专利技术提供了一种纳米颗粒组合物，所述纳米颗粒组合物包含脂质组分，以及任选地包含荷载；其中，所述脂质组分含有本专利技术化合物。
18、在另一个方面，本专利技术提供了药物组合物，所述药物组合物含有本专利技术化合物或本专利技术的纳米颗粒组合物，和任选地药学上可接受的辅料，例如载体、佐剂或媒介物。
19、在另一个方面，本专利技术提供了本专利技术化合物、本专利技术纳米颗粒组合物或本专利技术药物组合物在制备用于治疗、诊断或预防疾病的药物中的用途。
20、在另一个方面，本专利技术提供了本专利技术化合物、本专利技术纳米颗粒组合物或本专利技术药物组合物在制备递送荷载的药物中的用途。
21、在另一个方面，本专利技术提供了在受试者中治疗、诊断或预防疾病的方法，包括向所述受试者施用本专利技术化合物、本专利技术纳米颗粒组合物或本专利技术药物组合物。
22、在另一个方面，本专利技术提供了本专利技术化合物、本专利技术纳米颗粒组合物或本专利技术药物组合物，其用于治疗、诊断和/或预防疾病。
23、在另一个方面，本专利技术提供了在受试者中递送荷载的方法，包括向所述受试者施用本专利技术化合物、本专利技术纳米颗粒组合物或本专利技术药物组合物。
24、在另一个方面，本专利技术提供了本专利技术化合物、本专利技术纳米颗粒组合物或本专利技术药物组合物，其用于递送荷载。
25、在一些具体实施方案中，所述荷载选自治疗剂、预防剂或诊断剂中的一种或多种；优选地，所述治疗剂、预防剂或诊断剂为核酸。
26、在一些更具体的实施方案中，所述核酸选自aso、rna或dna中的一种或多种。
27、在一些更具体的实施方案中，所述rna选自干扰rna(rnai)、小干扰rna(sirna)、短发夹rna(shrna)、反义rna(arna)、信使rna(mrna)、修饰的信使rna(mmrna)、长非编码rna(1ncrna)、微rna(mirna)、小激活rna(sarna)、多聚编码核酸(mcna)、聚合编码核酸(pcna)、引导rna(grna)、crisprrna(crrna)或核酶中的一种或多种，优选为mrna，更优选为修饰的mrrna。
28、i.定义
29、化学定义
30、下面更详细地描述具体官能团和化学术语的定义。
31、当列出数值范围时，既定包括每个值和在所述范围内的子范围。例如“c1-6烷基”包括c1、c2、c3、c4、c5、c6、c1-6、c1-5、c1-4、c1-3、c1-2、c2-6、c2-5、c2-4、c2-3、c3-6、c3-5、c3-4、c4-6、c4-5和c5-6烷基。
32、术语“烷基”指直链或支链饱和烃部分。在一个实施方案中，烷基为直链饱和烃。“c1-28烷基”是指具有1至28个碳原子的直链或支链饱和烃基团。在一些实施方案中，c4-28烷基、c4-24烷基、c4-20烷基、c8-10烷基、c2-8烷基、c7-9烷基、c4-6烷基、c1-20烷基、c1-14烷基、c2-14烷基、c1-13烷基、c1-12烷基、c1-10烷基、c1-8烷基、c1-7烷基、c2-7烷基、c1-6烷基、c1-5烷基、c5烷基、c1-4烷基、c2-4烷基、c1-3烷本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体：
2.权利要求1的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体，其中，M1、M2、M3和M4独立地选自-C(O)O-、-O-、-SC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)NH-、-OC(O)S-、-OC(O)O-、-NHC(O)O-、-OC(O)-、-SC(O)-、-C(O)S-、-NH-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-NHC(O)S-、-SC(O)NH-、-C(O)-、-OC(S)-、-C(S)O-、-OC(S)NH-或-NHC(S)O-；优选地，M1、M2、M3和M4独立地选自-OC(O)O-、-C(O)O-或-OC(O)-；优选地，M1、M2、M3和M4独立地选自-C(O)O-或-OC(O)-；优选地，M1、M2、M3和M4均为-C(O)O-。
3.权利要求1或2的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体，其中，Q选自亚苯基或5-6元亚杂芳基；优选为亚苯基、亚吡啶基或亚吡嗪基；优选为亚苯基。
...【技术特征摘要】
1.式(i)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体：
2.权利要求1的式(i)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体，其中，m1、m2、m3和m4独立地选自-c(o)o-、-o-、-sc(o)o-、-oc(o)nh-、-nhc(o)nh-、-oc(o)s-、-oc(o)o-、-nhc(o)o-、-oc(o)-、-sc(o)-、-c(o)s-、-nh-、-c(o)nh-、-nhc(o)-、-nhc(o)s-、-sc(o)nh-、-c(o)-、-oc(s)-、-c(s)o-、-oc(s)nh-或-nhc(s)o-；优选地，m1、m2、m3和m4独立地选自-oc(o)o-、-c(o)o-或-oc(o)-；优选地，m1、m2、m3和m4独立地选自-c(o)o-或-oc(o)-；优选地，m1、m2、m3和m4均为-c(o)o-。
3.权利要求1或2的式(i)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体，其中，q选自亚苯基或5-6元亚杂芳基；优选为亚苯基、亚吡啶基或亚吡嗪基；优选为亚苯基。
4.权利要求1-3中任一项的式(i)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体，其中，g1或g2的总长度独立地为3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13个碳原子；优选地，g1或g2的总长度独立地为5、6、7或8个碳原子；优选地，g1或g2的总长度为6个碳原子；
5.权利要求1-4中任一项的式(i)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体，其中，r1和r2独立地选自-(ch2)7ch3、-(ch2)8ch3、-(ch2)9ch3、-(ch2)10ch3、-(ch2)11ch3、-ch2-c≡c-(ch2)5ch3、-ch2-c≡c-(ch2)6ch3、-(ch2)2-c≡c-(...
【专利技术属性】
技术研发人员：张林，杨柳，刘安东，雷佳霓，赖才达，王文首，
申请(专利权)人：北京剂泰医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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