【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物制剂领域，特别涉及脂质纳米颗粒。本专利技术还涉及所述脂质纳米颗粒制备方法，以及所述脂质纳米颗粒在递送生物活性物质如核酸(例如mrna、mirna、sirna、sarna、aso、dna等)和多肽(例如抗体)中的用途。
技术介绍
1、近年来，随着covid-19mrna疫苗获得临床批准，核酸药物特别是信使核糖核酸(mrna)药物发展迅速。脂质纳米颗粒(lnps)是最广泛使用的体内核酸递送平台之一。lnps通常包括四种脂质成分，即可电离脂质、磷脂、胆固醇和聚乙二醇化脂质(peg脂质)。这四种脂质形成能够包封核酸的稳定脂质纳米颗粒。lnps可以防止核酸在体内降解，例如被体内核酸酶降解，并将其输送到目标细胞中。经典的lnps倾向于在肝脏中积累，大多数基于lnps的递送系统将核酸递送到肝脏。靶向肺等非肝器官的lnps可以在特定器官中实现局部富集，从而提高治疗效果并减少脱靶副作用。本申请的lnps可将核酸递送到非肝器官，特别是肺。
技术实现思路
1、在一个方面，本专利技术提供一种用于在受试者肺中递送或表达治疗剂的脂质纳米颗粒。
2、在具体实施方案中，本专利技术提供一种用于在受试者肺中递送或表达治疗剂的脂质纳米颗粒，所述脂质纳米颗粒通过静脉内给药、动脉内给药或腹膜内给药施用给受试者，其中所述脂质纳米颗粒具有表面正电荷，并且所述脂质纳米颗粒具有约160nm至约900nm的直径。在具体实施方案中，脂质纳米颗粒包含永久性阳离子脂质和可电离脂质。
3、在具体实施
4、在具体实施方案中，脂质纳米颗粒的直径为约180nm至约900nm、约300nm至约900nm、约180nm至约600nm、约180nm至约400nm、约180nm至约350nm，或约180nm至约300nm。在具体实施方案中，脂质纳米颗粒具有约180nm至约300nm的直径。
5、在具体实施方案中，脂质纳米颗粒在生理ph下具有大于中性的zeta电位。在具体实施方案中，脂质纳米颗粒具有约0mv至约25mv、约0mv至约20mv、或约2mv至约15mv的zeta电位。
6、在具体实施方案中，永久性阳离子脂质占脂质纳米颗粒总脂质的量为约15mol％至约90mol％、约20mol％至约80mol％、约30mol％至约70mol％、约40mol％至约60mol％，或约45mol％至约55mol％。
7、在具体实施方案中，永久性阳离子脂质具有大于约10、或大于约13的pka。
8、在具体实施方案中，永久性阳离子脂质含有季铵基团。
9、在具体实施方案中，所述永久性阳离子脂质选自式(i)化合物，或其立体异构体、立体异构体的混合物、或其药学上可接受的盐：
10、
11、其中，
12、r11和r12独立地选自c6-30烷基、c6-30烯基或c6-30炔基，所述烷基、烯基或炔基任选地被1个或多个选自羟基、卤素、氰基、c1-30烷基、c1-30卤代烷基、c1-30烷氧基、-s-c1-30烷基、氨基、-nh-c1-30烷基和-n(c1-30烷基)2的取代基取代；
13、r13、r14和r15独立地选自c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c2-6烯基或c2-6炔基；或者r13、r14和r15中任两个以及他们连接的n原子一起形成4-8元环，所述烷基、卤代烷基、烯基、炔基和环任选被取代；
14、x-是阴离子；
15、n1和n2独立地选自0或1。
16、在具体实施方案中，r11和r12独立地选自c15-20烷基、c15-20烯基或c15-20炔基，所述烷基、烯基或炔基任选地被1个或多个选自羟基、卤素、氰基、c1-20烷基、c1-20卤代烷基、c1-20烷氧基、-s-c1-20烷基、氨基、-nh-c1-20烷基和-n(c1-20烷基)2的取代基取代。
17、在具体实施方案中，r13、r14和r15独立地选自c1-6烷基，所述烷基任选被选自羟基、卤素、氰基、c1-6烷氧基、-s-c1-6烷基、氨基、-nh-c1-6烷基和-n(c1-6烷基)2的取代基取代。
18、在具体实施方案中，所述永久性阳离子脂质选自式(ii)化合物，或其立体异构体、立体异构体的混合物、或其药学上可接受的盐：
19、
20、其中，
21、r21和r22独立地选自c6-30烷基、c6-30烯基或c6-30炔基，所述烷基、烯基或炔基任选地被1个或多个选自羟基、卤素、氰基、c1-30烷基、c1-30卤代烷基、c1-30烷氧基、-s-c1-30烷基、氨基、-nh-c1-30烷基和-n(c1-30烷基)2的取代基取代；
22、r23选自c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c2-6烯基或c2-6炔基，所述r23任选地被1个或多个选自卤素、羟基、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、-oc(＝o)r2a或,-c(＝o)or2a,-c(＝o)nhr2a和-nhc(＝o)r2a的取代基取代；
23、r2a选自h、c1-6烷基或c1-6卤代烷基；
24、r24、r25和r26独立地选自c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c2-6烯基或c2-6炔基；或者r24、r25和r26中任两个以及他们连接的n原子一起形成4-8元环；所述烷基、卤代烷基、烯基或炔基或环任选被取代；
25、y-是阴离子。
26、在具体实施方案中，r21和r22独立地选自c10-25烷基、c10-25烯基或c10-25炔基，所述烷基、烯基或炔基任选地被1个或多个选自羟基、卤素、氰基、c1-25烷基、c1-25卤代烷基、c1-25烷氧基、-s-c1-25烷基、氨基、-nh-c1-25烷基和-n(c1-25烷基)2的取代基取代。
27、在具体实施方案中，r23选自c1-6烷基或c1-6卤代烷基。
28、在具体实施方案中，r24、r25和r26独立地选自c1-6烷基，所述c1-6烷基选地被选自羟基、卤素、氰基、c1-6烷氧基、-s-c1-6烷基、氨基、-nh-c16烷基和-n(c1-6烷基)2的取代基取代；或者r24、r25和r26中任两个以及他们连接的n原子一起形成5-6元环。
29、在具体实施方案中，所述永久性阳离子脂质选自下式化合物、或其立体异构体、立体异构体的混合物的药学上可接受的盐：
30、
31、在具体实施方案中，所述永久性阳离子脂质选自dotma、dotap、mvl5、dogs、dc-chol、ddab、epc、或其混合物。在具体实施方案中，可电离脂质的量为脂质纳米颗粒中总脂质的约15mol％至约60mol％。在具体实施方案中，可电离脂质的量为脂质纳米颗本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种用于在受试者肺中递送或表达治疗剂的脂质纳米颗粒，其中所述脂质纳米颗粒通过静脉内给药、动脉内给药或腹膜内给药施用给受试者，其中所述脂质纳米颗粒具有表面正电荷，并且所述脂质纳米颗粒具有约160nm至约900nm的直径。
2.权利要求1所述用途的脂质纳米颗粒，其中所述脂质纳米颗粒包括永久性阳离子脂质和可电离脂质。
3.一种用于在受试者肺中递送或表达治疗剂的脂质纳米颗粒，其中所述脂质纳米颗粒包括永久性阳离子脂质和可电离脂质，且其中所述脂质纳米颗粒具有约160nm至约900nm的直径。
4.权利要求1至3中任一项所述用途的脂质纳米颗粒，其中所述脂质纳米颗粒的直径为180nm至约900nm、约300nm至约900nm、约180nm至约600nm、约180nm至约400nm、约180nm至约350nm或约180nm至约300nm。
5.权利要求1至4中任一项所述用途的脂质纳米颗粒，其中所述脂质纳米颗粒的直径为约180nm至约300nm。
6.权利要求1至5中任一项所述用途的脂质纳米颗粒，其中所述脂质纳米颗粒在生理pH下具有大于
7.权利要求1至5中任一项所述用途的脂质纳米颗粒，其中所述脂质纳米颗粒具有约0mV至约25mV、约0mV至约20mV、或约2mV至约15mV的zeta电位。
8.权利要求2至7中任一项所述用途的脂质纳米颗粒，其中所述永久性阳离子脂质的量为所述脂质纳米颗粒中总脂质的约15mol％至约90mol％、约20mol％至约80mol％、约30mol％至70mol％、40mol％至60mol％、或45mol％至55mol％。
9.权利要求2至8中任一项所述用途的脂质纳米颗粒，其中所述永久性阳离子脂质的pKa大于约10，或大于约13。
10.权利要求2至9中任一项所述用途的脂质纳米颗粒，其中所述永久性阳离子脂质含有季铵基团。
...【技术特征摘要】
1.一种用于在受试者肺中递送或表达治疗剂的脂质纳米颗粒，其中所述脂质纳米颗粒通过静脉内给药、动脉内给药或腹膜内给药施用给受试者，其中所述脂质纳米颗粒具有表面正电荷，并且所述脂质纳米颗粒具有约160nm至约900nm的直径。
2.权利要求1所述用途的脂质纳米颗粒，其中所述脂质纳米颗粒包括永久性阳离子脂质和可电离脂质。
3.一种用于在受试者肺中递送或表达治疗剂的脂质纳米颗粒，其中所述脂质纳米颗粒包括永久性阳离子脂质和可电离脂质，且其中所述脂质纳米颗粒具有约160nm至约900nm的直径。
4.权利要求1至3中任一项所述用途的脂质纳米颗粒，其中所述脂质纳米颗粒的直径为180nm至约900nm、约300nm至约900nm、约180nm至约600nm、约180nm至约400nm、约180nm至约350nm或约180nm至约300nm。
5.权利要求1至4中任一项所述用途的脂质纳米颗粒，其中所述...
【专利技术属性】
技术研发人员：孙卓睿，郎佳妍，杨柳，王雪，雷佳霓，刘安东，王文首，赖才达，
申请(专利权)人：北京剂泰医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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