【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于生物医药，具体涉及含有可电离脂质的肺部递送系统、其制备方法和应用。
技术介绍
1、肺部给药，也被称为吸入给药，主要通过空腔吸入，经过咽喉进入呼吸道，最终到达呼吸道深处或肺部，起到局部作用或全身治疗作用。相比其他给药途径，肺部给药具有吸收面积大、肺泡上皮细胞膜薄、渗透性高的优点；吸收部位的血流丰富，酶的活性相对较低，能够避免肝脏首过效应，因此肺部给药的生物利用度高。对于在胃肠道易被破坏或具有较强肝首过效应的药物，如蛋白或多肽类药物，肺部给药可显著提高生物利用率。
2、呼吸上皮细胞内衬于呼吸道，其主要功能是湿润呼吸道，保护气道免受潜在的病原体、感染和组织损伤，以及促进气体交换。气道上皮细胞的功能障碍可导致许多病症，包括例如哮喘、慢性阻塞性肺病和囊性纤维化等。将有效载荷递送至呼吸上皮细胞可用于诱导针对感兴趣的抗原的免疫并调节气道上皮细胞的功能，例如替代缺失或突变的蛋白质或增加或降低此类细胞的功能性。以囊性纤维化为例，据统计，囊性纤维化在高加索人出生时的发病率为2500至3500人中有1例，而目前大多数囊性纤维化的治疗仅通过开具抗生素、抗炎药、支气管扩张剂、解充血药、高蛋白和高脂肪饮食及维生素补充剂的处方以控制症状，但不能完全或可靠地控制疾病。
3、因此，迫切需要提出一种新的疗法来治疗气道上皮细胞功能障碍相关的病症或其他与肺部相关的疑难疾病。吸入式雾化制剂可以将药物直接递送至肺部，大大提高药物在肺部的富集浓度并减少系统毒性，这是呼吸系统给药的先天优势。然而，吸入制剂研发，特别是吸入式核酸lnp制剂，
4、专利cn116348147a公布了用于将有效载荷分子递送至气道上皮的组合物，所述组合物组成包括由可电离脂质、磷脂、结构脂质、peg-脂质、多核酸或多肽形成的纳米颗粒核以及位于核外表面的阳离子剂。其说明书中批露采用给药程序b(仅鼻部气溶胶暴露)即使用震动网筛雾化器和限定的入口空气流速生成气溶胶暴露于动物口鼻，说明书中提到在每次给药之前和之后在给药口处监测气溶胶的空气动力学粒径分布，并评价可呼吸的气溶胶粒径目标，对于大鼠为1-4μm，推测该专利所提供的组合物经雾化后粒径增大至微米级别。
5、专利cn115708818b公开了一种用于雾化吸入脂质纳米粒的通用型处方，所述处方组成包括脂质纳米分散体系及表面张力下降调节剂组成。虽然该专利提供的脂质纳米颗粒通用型处方可以控制雾化前后粒径及包封率保持不变，但需要额外引入有机溶剂或表面活性剂作为表面张力调节剂，以降低雾化过程中对lnp的破坏，但这些有机溶剂或表面活性剂会增强对细胞的毒性，降低细胞的耐受性。
6、尽管脂质纳米颗粒在递送mrna疫苗方面取得了成功，但含有吸入的mrna疗法治疗肺部疾病仍具有挑战性。因为lnp在雾化过程中容易由于剪切应力而分解，导致无法有效递送mrna。因此，迫切需要提高lnp结构的稳定性，以满足雾化给药的需求。
技术实现思路
1、本专利技术针对现有技术存在的问题，提供含有可电离脂质的肺部递送系统、其制备方法和应用。本专利技术的含有可电离脂质的肺部递送系统包括可电离脂质、辅助脂质和生物活性物质，不含聚合物缀合脂质，所述含有可电离脂质的肺部递送系统通过雾化给药的方式递送至肺部。所述肺部递送系统具有粒径均一、安全性高的特点，能够将治疗剂高效地递送至肺部，且在雾化前后，颗粒性质如粒径、粒径分布系数、电位、包封率等颗粒特性均保持不变，为肺部疾病的治疗提供了安全有效的解决方案。
2、为实现上述目的，第一方面，本专利技术提供了含有可电离脂质的肺部递送系统，包括可电离脂质、辅助脂质和生物活性物质，所述含有可电离脂质的肺部递送系统不含聚合物缀合脂质；所述可电离脂质选自第一可电离脂质、第二可电离脂质和第三可电离脂质中的至少一种；
3、所述第一可电离脂质选自含有通式(1)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体；
4、
5、其中，r1、r2、r3彼此独立地是h、c5-40直链或支链的烷基、c5-40直链或支链的烯基、c5-40直链或支链的炔基、含有1-3个侧链的3-6元饱和或部分不饱和环烃基、或者含有1-3个侧链的6-10元芳族基团；所述侧链独立地选自c10-30直链或支链烷基、c10-30直链或支链烯基、c10-30直链或支链炔基；条件是r1、r2、r3至多1个是h；
6、m选自-nr4r5、含有至少一个氮原子的饱和或部分不饱和3-6元杂环基、含有至少一个氮原子的6-10元杂芳基，所述的杂环基、杂芳基未被取代或被一个或多个-oh、羧基、氨基、氧代基或卤素取代；
7、r4、r5彼此独立地是h、c1-6直链或支链烷基、c2-6直链或支链烯基或者c2-6直链或支链炔基，所述的c1-6直链或支链烷基、c2-6直链或支链烯基或c2-6直链或支链炔基未被取代或被一个或多个-oh、羧基、氨基酰胺基、脒基、胍基或卤素取代；
8、g1、g2、g3彼此独立地是-o-、-s-、-nr6-、-s-s-、-c(＝o)-、-c(＝s)-、-c(＝o)o-、-ch(oh)-、-oc(＝o)-、-c(＝o)nr6-、-nr6c(＝o)-、-oc(＝o)o-、-nr6c(＝o)o-、-oc(＝o)nr6-、-nr6c(＝o)nr13-、-c(＝o)s-、-c(＝s)s-、-sc(＝s)-、-sc(＝o)-、-oc(＝o)s-、-sc(＝o)o-、-sc(＝o)s-、-os(＝o)2o-、-s(＝o)2o-、-os(＝o)2-、-s(＝o)2-、-s(＝o)2-nr6-、-nr6-s(＝o)2-、-p(＝o)(or6)o-、-op(＝o)(or6)-或-op(＝o)(or6)o-；其中各r6、r13彼此独立地选自h、羟基、c1-30直链或支链的烷基或环烷基、c2-30直链或支链的烯基；
9、l1选自-x1-或-(cr7r8)m-x1-，其中各x1独立地选自-o-、-s-、-nr14-、-s-s-、-c(＝o)-、-c(＝s)-、-c(＝o)o-、-oc(＝o)-、-c(＝o)nr14-、-nr14c(＝o)-、-oc(＝o)o-、-nr14c(＝o)o-、-oc(＝o)nr14-、-nr14c(＝o)nr15-、-c(＝o)s-、-c(＝s)s-、-sc(＝s)-、-sc(＝o)-、-oc(＝o)s-、-sc(＝o)o-、-sc(＝o)s-、-os(＝o)2o-、-s(＝o)2o-、-os(＝o)2-、-s(＝o)2-、-s(＝o)本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.含有可电离脂质的肺部递送系统，其特征在于，包括可电离脂质、辅助脂质和生物活性物质，所述含有可电离脂质的肺部递送系统不含聚合物缀合脂质；所述可电离脂质选自第一可电离脂质、第二可电离脂质和第三可电离脂质中的至少一种；
2.如权利要求1所述的含有可电离脂质的肺部递送系统，其特征在于，所述生物活性物质包括DNA、RNA、蛋白质、肽和小分子化合物中的至少一种。
3.如权利要求1所述的含有可电离脂质的肺部递送系统，其特征在于，所述生物活性物质的用量为脂质原料和生物活性物质总量的0.1-50％(w/w)。
4.如权利要求1所述的含有可电离脂质的肺部递送系统，其特征在于，所述R1、R2、R3彼此独立地是如下基团：
5.如权利要求1所述的含有可电离脂质的肺部递送系统，其特征在于，所述R1、R2、R3彼此独立地选自以下基团：
6.如权利要求1所述的含有可电离脂质的肺部递送系统，其特征在于，所述R1、R2、R3彼此独立地选自以下基团中的任意一种：
7.如权利要求1所述的含有可电离脂质的肺部递送系统，其特征在于，G1、G2、G3
8.如权利要求1所述的含有可电离脂质的肺部递送系统，其特征在于，L1选自-(CR7R8)m-X1-，其中X1选自-O-、-S-、-NR14-、-S-S-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-C(＝O)NR14-、-NR14C(＝O)-、-OC(＝O)O-、-NR14C(＝O)O-、-OC(＝O)NR14-、-NR14C(＝O)NR15-、-P(＝O)(OR14)O-、-OP(＝O)(OR14)-或-OP(＝O)(OR14)O-。
9.如权利要求1所述的含有可电离脂质的肺部递送系统，其特征在于，L2是-(CR9R10)n-X2-(CR11R12)k-，其中X2选自-O-、-S-、-NR16-、-S-S-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-C(＝O)NR16-、-NR16C(＝O)-、-OC(＝O)O-、-NR16C(＝O)O-、-OC(＝O)NR16-、-NR16C(＝O)NR17-、-P(＝O)(OR16)O-、-OP(＝O)(OR16)-或-OP(＝O)(OR16)O-。
10.如权利要求1所述的含有可电离脂质的肺部递送系统，其特征在于，M选自以下结构：
11.如权利要求1所述的含有可电离脂质的肺部递送系统，其特征在于，所述式(1)的化合物选自式(1A)所示的化合物：
12.如权利要求1所述的含有可电离脂质的肺部递送系统，其特征在于，所述式(1)的化合物选自式(1B)所示的化合物：
13.如权利要求1所述的含有可电离脂质的肺部递送系统，其特征在于，所述式(1)的化合物选自式(1C)的化合物：
14.如权利要求12所述的含有可电离脂质的肺部递送系统，其特征在于，所述式(1)的化合物选自式(1D)所示的化合物的化合物：
15.如权利要求14所述的含有可电离脂质的肺部递送系统，其特征在于，所述式(1)的化合物选自式(1E)所示的化合物：
16.如权利要求15所述的含有可电离脂质的肺部递送系统，其特征在于，所述式(1)的化合物选自式(1F)所示的化合物：
17.如权利要求16所述的含有可电离脂质的肺部递送系统，其特征在于，所述式(1)的化合物选自式(1G)所示的化合物：
18.如权利要求16所述的含有可电离脂质的肺部递送系统，其特征在于，所述式(1)的化合物选自式(1H)所示的化合物：
19.如权利要求1所述的含有可电离脂质的肺部递送系统，其特征在于，所述式(1)的化合物选自式(1I)所示的化合物：
20.如权利要求12所述的含有可电离脂质的肺部递送系统，其特征在于，所述式(1)的化合物选自式(1J)所示的化合物：
21.如权利要求19所述的含有可电离脂质的肺部递送系统，其特征在于，所述式(1)的化合物选自式(1K)所示的化合物：
22.如权利要求4所述的含有可电离脂质的肺部递送系统，其特征在于，Y不存在，所述式(1)的化合物选自式(1L)所示的化合物：
23.如权利要求4所述的含...
【技术特征摘要】
1.含有可电离脂质的肺部递送系统，其特征在于，包括可电离脂质、辅助脂质和生物活性物质，所述含有可电离脂质的肺部递送系统不含聚合物缀合脂质；所述可电离脂质选自第一可电离脂质、第二可电离脂质和第三可电离脂质中的至少一种；
2.如权利要求1所述的含有可电离脂质的肺部递送系统，其特征在于，所述生物活性物质包括dna、rna、蛋白质、肽和小分子化合物中的至少一种。
3.如权利要求1所述的含有可电离脂质的肺部递送系统，其特征在于，所述生物活性物质的用量为脂质原料和生物活性物质总量的0.1-50％(w/w)。
4.如权利要求1所述的含有可电离脂质的肺部递送系统，其特征在于，所述r1、r2、r3彼此独立地是如下基团：
5.如权利要求1所述的含有可电离脂质的肺部递送系统，其特征在于，所述r1、r2、r3彼此独立地选自以下基团：
6.如权利要求1所述的含有可电离脂质的肺部递送系统，其特征在于，所述r1、r2、r3彼此独立地选自以下基团中的任意一种：
7.如权利要求1所述的含有可电离脂质的肺部递送系统，其特征在于，g1、g2、g3彼此独立地是-o-、-s-、-nr6-、-s-s-、-c(＝o)-、-c(＝o)o-、-ch(oh)-、-oc(＝o)-、-c(＝o)nr6-、-nr6c(＝o)-、-oc(＝o)o-、-nr6c(＝o)o-、-oc(＝o)nr6-、-nr6c(＝o)nr13-、-p(＝o)(or6)o-、-op(＝o)(or6)-或-op(＝o)(or6)o-。
8.如权利要求1所述的含有可电离脂质的肺部递送系统，其特征在于，l1选自-(cr7r8)m-x1-，其中x1选自-o-、-s-、-nr14-、-s-s-、-c(＝o)-、-c(＝o)o-、-oc(＝o)-、-c(＝o)nr14-、-nr14c(＝o)-、-oc(＝o)o-、-nr14c(＝o)o-、-oc(＝o)nr14-、-nr14c(＝o)nr15-、-p(＝o)(or14)o-、-op(＝o)(or14)-或-op(＝o)(or14)o-。
9.如权利要求1所述的含有可电离脂质的肺部递送系统，其特征在于，l2是-(cr9r10)n-x2-(cr11r12)k-，其中x2选自-o-、-s-、-nr16-、-s-s-、-c(＝o)-、-c(＝o)o-、-oc(＝o)-、-c(＝o)nr16-、-nr16c(＝o)-、-oc(＝o)o-、-nr16c(＝o)o-、-oc(＝o)nr16-、-nr16c(＝o)nr17-、-p(＝o)(or16)o-、-op(＝o)(or16)-或-op(＝o)(or16)o-。
10.如权利要求1所述的含有可电离脂质的肺部递送系统，其特征在于，m选自以下结构：
11.如权利要求1所述的含有可电离脂质的肺部递送系统，其特征在于，所述式(1)的化合物选自式(1a)所示的化合物：
12.如权利要求1所述的含有可电离脂质的肺部递送系统，其特征在于，所述式(1)的化合物选自式(1b)所示的化合物：
13.如权利要求1所述的含有可电离脂质的肺部递送系统，其特征在于，所述式(1)的化合物选自式(1c)的化合物：
14.如权利要求12所述的含有可电离脂质的肺部递送系统，其特征在于，所述式(1)的化合物选自式(1d)所示的化合物的化合物：
15.如权利要求14所述的含有可电离脂质的肺部递送系统，其特征在于，所述式(1)的化合物选自式(1e)所示的化合物：
16.如权利要求15所述的含有可电离脂质的肺部递送系统，其特征在于，所述式(1)的化合物选自式(1f)所示的化合物：
17.如权利要求16所述的含有可电离脂质的肺部递送系统，其特征在于，所述式(1)的化合物选自式(1g)所示的化合物：
18.如权利要求16所述的含有可电离脂质的肺部递送系统，其特征在于，所述式(1)的化合物选自式(1h)所示的化合物：
19.如权利要求1所述的含有可电离脂质的肺部递送系统，其特征在于，所述式(1)的化合物选自式(1i)所示的化合物：
20.如权利要求12所述的含有可电离脂质的肺部递送系统，其特征在于，所述式(1)的化合物选自式(1j)所示的化合物：
21.如权利要求19所述的含有可电离脂质的肺部递送系统，其特征在于，所述式(1)的化合物选自式(1k)所示的化合物：
22.如权利要求4所述的含有可电离脂质的肺部递送系统，其特征在于，y不存在，所述式(1)的化合物选自式(1l)所示的化合物：
23.如权利要求4所述的含有可电离脂质的肺部递送系统，其特征在于，所述式(1)的化合物选自式(1m)所示的化合物：
24.如权利要求1-23任一项所述的含有可电离脂质的肺部递送系统，其特征在于，所述式(1)的化合物选自：
25.如权利要求1-23任一项所述的含有可电离脂质的肺部递送系统，其特征在于，所述第二可电离脂质为式(2)...
【专利技术属性】
技术研发人员：陈小宝，
申请(专利权)人：晟迪生物医药苏州有限公司，
类型：发明
国别省市：
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