一种聚合物包衣纳米粒及其制备方法技术

本发明专利技术属于药物制剂技术领域，具体涉及一种聚合物包衣纳米粒及其制备方法。其组成结构为：亲水性凝聚物内核和含有聚氧乙烯结构单元的聚合物分子材料包衣；其中，所述亲水性凝聚物内核包括以下制备原料：阳离子组分和阴离子组分；所述阳离子组分为阳离子或可电离成阳离子的化合物或其组合物；所述阴离子组分为阴离子或可电离成阴离子的化合物或其组合物；该聚合物纳米粒在生理条件下稳定性较好，能有效提高药物疗效，改善药物安全性。改善药物安全性。改善药物安全性。

【技术实现步骤摘要】
一种聚合物包衣纳米粒及其制备方法


[0001]本专利技术属于药物制剂
，具体涉及一种聚合物包衣纳米粒及其制备方法。

技术介绍

[0002]纳米制剂常见的技术类型包括脂质体、胶束、纳米粒、微球等，目前针对水难溶性药物的载药技术相对成熟，包括结构修饰、两性表面活性剂胶束纳米粒、脂质体被动载药等。但针对水溶性药物的纳米载药技术相对有限，不同技术类型对药物的溶解性和电离特性等有严格限制，如脂质体膜的通透性直接影响药物的包封和稳定性，至今缺少水溶性药物的有效的通用型纳米载药技术。
[0003]脂质体(liposome)是由磷脂形成的一个类球状的、包封一部分水相的封闭囊泡。脂质体结构通常含有两层磷脂膜，将内水空间和外界分隔，粒径大小可由20nm至几十微米。目前已上市脂质体药物中，仅有少数水溶性药物。如多柔比星脂质体长春新碱脂质体伊立替康脂质体以及阿糖胞苷柔红霉素脂质体等批准用于抗肿瘤等临床适应症。这些脂质体采用pH梯度载药法/铵盐梯度法等主动载药制备方式，利用跨膜梯度将水溶性药物分子载入脂质体。对被包封水溶性药物性质要求严格，需要药物在生理pH附近有可以解离的基团，具有合适的油水分布系数，为弱酸或弱碱，并且和脂质体的内相缓冲液可以形成较稳定的复合物或者沉淀。(《脂质体技术》，邓英杰主编，人民卫生出版社，2007.1)
[0004]高分子胶束(Micelle)是由含亲水端和疏水端的两亲性分子或表面活性剂(包括离子型或非离子型表面活性剂)组装成的球状结构，将疏水性药物包封在内核中。目前已进入临床试验或上市的有紫杉醇、多柔比星等抗癌药物胶束。与脂质体相比，高分子胶束能够在疏水性内核中包封大量疏水性药物，但难以封入亲水性药物。
[0005]纳米粒还有紫杉醇
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白蛋白纳米粒，以生物大分子白蛋白为载体材料与紫杉醇结合形成的纳米颗粒，虽在临床上取得了很好的效益，但仍存在制备要求严格、产业化困难等问题。
[0006]微球是将药物溶解或分散于聚合物材料中所形成的微小球体或类球体，粒径一般在1～250μm范围内。常用聚合物材料为聚乳酸(PLA)和聚乳酸
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羟基乙酸共聚物(PLGA)等水不溶性生物降解聚合物。受包封制备工艺限制，难以实现粒径在200nm以下水溶性药物纳米粒制备。
[0007]以水溶性多肽多黏菌素的纳米制剂为例，多黏菌素脂质体的应用一直受限于其较低的包封率。现有技术中脂质体的包封率仅为50％以下，且多黏菌素脂质体随着稀释药物迅速渗漏。难以制备高包封率多黏菌素脂质体的原因：(1)脂质体膜为具有流动性的半透膜，水溶性成分容易穿过磷脂膜；(2)脂质体膜对多种离子具有非选择性的通透性，依赖离子浓度驱动的主动载药法不适用于多黏菌素的包载。
[0008]聚合物纳米粒(如聚乳酸)是一种重要的多肽纳米载体，可用于抗菌肽局部缓释纳米递药系统的制备。由于多黏菌素极高的水溶性，使得多黏菌素在聚合物纳米粒包载过程
中快速扩散到外水相，导致多黏菌素在聚合物纳米粒中的包封率极低。
[0009]目前已有许多纳米颗粒平台用于水溶性药物的开发，包括脂质体、聚合物纳米粒等。但在许多情况下，遇到水溶性药物纳米制剂类似的共有问题，即包封率较低、稳定性差或药物活性降低等。
[0010]已公开技术中所涉及的纳米载药体系，多采用薄膜分散法、逆相蒸发法或高压均质法制备，所制备的微粒多为脂质体或纳米粒，无法兼顾粒径分布均匀、包封率高、稳定性好、药物有效释放、提高药效以及降低毒性等特性。因此开发一种新的具有包封率高、粒径分布均匀的纳米载体系统递送药物，以提高药物疗效，改善药物安全性至关重要。

技术实现思路

[0011]为克服以上技术问题，本专利技术提供了一种聚合物包衣纳米粒及其制备方法。该聚合物纳米粒能有效提高药物疗效，改善药物安全性。
[0012]为实现以上目的，本专利技术提供的技术方案如下：
[0013]一种聚合物包衣纳米粒，其组成结构为：亲水性凝聚物内核和含有聚氧乙烯结构单元的聚合物分子材料包衣；其中，所述亲水性凝聚物内核包括以下制备原料：阳离子组分和阴离子组分；所述阳离子组分为阳离子或可电离成阳离子的化合物或其组合物；所述阴离子组分为阴离子或可电离成阴离子的化合物或其组合物。
[0014]优选地，所述纳米粒粒径为10
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400nm，PDI<0.5，优选为10
‑
200nm，表面呈弱电性或电中性，表面电位范围为
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40mV～40mV，包封率>60％。
[0015]优选地，所述纳米粒包封率>60％，优选>70％。
[0016]优选地，所述阳离子化合物或其组合物为可电离或净电荷呈正电的亲水性小分子化合物、多肽、聚合物和磷脂中的任一种或多种。
[0017]优选地，所述多肽为可电离或净电荷呈正电的分子量<10000的亲水性多肽。
[0018]优选地，所述多肽包括含有游离胺基的环状结构的可电离的亲水性多肽及其衍生物、分子量<10000的具有游离伯胺、仲胺、叔胺结构的可电离的亲水性多肽及其衍生物以及聚赖氨酸及其衍生物、聚精氨酸及其衍生物、聚组氨酸及其衍生物和富精氨酸多肽中的任一种或多种。
[0019]优选地，所述多肽为多黏菌素及其衍生物、万古霉素、替加环素、卷曲霉素、替考拉宁、达托霉素、卡泊芬净、米卡芬净、胰高血糖素、艾塞那肽、普兰林肽、度拉糖肽、利拉鲁肽、索马鲁肽、阿必鲁肽、胰岛素、罗米地辛、放线菌素、戈那瑞林、博来霉素、亮丙瑞林、戈舍瑞林、组氨瑞林、曲普瑞林、布舍瑞林、依替巴肽、艾替班特、奈西立肽、奥曲肽、利那洛肽、生长抑素、特利加压素、阿托西班、卡比托辛、催产素、赖氨酸加压素、加压素、去氨加压素、考比司他、胸腺五肽、谷胱甘肽、恩夫韦肽、胸腺法新、替莫瑞林、醋酸格拉替雷、比伐芦定、齐考诺肽、、帕瑞肽、维拉卡肽、特立帕肽和阿巴洛肽中的任一种或多种。
[0020]优选地，所述多黏菌素及其衍生物包括硫酸多黏菌素B、多黏菌素E、多黏菌素E1、多黏菌素E2和多黏菌素E甲磺酸钠、多黏菌素E1甲磺酸钠、多黏菌素E2甲磺酸钠中的任一种或多种。
[0021]优选地，所述可电离或净电荷呈正电的亲水性小分子化合物为含有胺基结构的可电离或净电荷呈正电的亲水性化合物。
[0022]优选地，所述可电离或净电荷呈正电的亲水性小分子化合物为金属类配合物及其衍生物、含有胺基结构的可电离的亲水性麻醉类/镇痛类药物、含有胺基结构的可电离的亲水性精神类药物和含有胺基结构的可电离的亲水性抗癌抗肿瘤类药物及其衍生物中的任一种或多种。
[0023]优选地，所述可电离或净电荷呈正电的亲水性小分子化合物为来那度胺、泊马度胺、达拉非尼、卡非佐米、阿卡替尼、帕博西尼、曲美替尼、硼替佐米、芦可替尼、伊马替尼、舒尼替尼、阿西替尼、瑞博西林、卡培他滨、奥西替尼、米诺地尔、扑米酮、盐酸普鲁卡因胺、氟卡尼、苯妥英钠、硫酸呱乙啶、硫酸异丙肾本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种聚合物包衣纳米粒，其组成结构为：亲水性凝聚物内核和含有聚氧乙烯结构单元的聚合物分子材料包衣；其中，所述亲水性凝聚物内核包括以下制备原料：阳离子组分和阴离子组分；所述阳离子组分为阳离子或可电离成阳离子的化合物或其组合物；所述阴离子组分为阴离子或可电离成阴离子的化合物或其组合物。2.如权利要求1所述的聚合物包衣纳米粒，其特征在于，所述纳米粒粒径为10
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400nm，PDI<0.5，表面呈弱电性或电中性，表面电位范围为
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40mV～40mV，包封率>60％。3.如权利要求1所述的聚合物包衣纳米粒，其特征在于，所述阳离子化合物或其组合物为可电离或净电荷呈正电的亲水性小分子化合物、多肽、聚合物和磷脂中的任一种或多种。4.如权利要求3所述的聚合物包衣纳米粒，其特征在于，所述多肽为可电离或净电荷呈正电的分子量<10000的亲水性多肽；所述可电离或净电荷呈正电的亲水性小分子化合物为含有胺基结构的可电离或净电荷呈正电的亲水性化合物。5.如权利要求3所述的聚合物包衣纳米粒，其特征在于，所述多肽包括含有游离氨基的环状结构的可电离的亲水性多肽及其衍生物、分子量<10000的具有游离伯胺、仲胺、叔胺结构的可电离的亲水性多肽及其衍生物以及聚赖氨酸及其衍生物、聚精氨酸及其衍生物、聚组氨酸及其衍生物，以及富精氨酸多肽中的任一种或多种。6.如权利要求3所述的聚合物包衣纳米粒，其特征在于，所述可电离或净电荷呈正电的亲水性小分子化合物为金属类配合物及其衍生物、含有胺基结构的可电离的亲水性麻醉类/镇痛类药物、含有胺基结构的可电离的亲水性精神类药物和含有胺基结构的可电离的亲水性抗癌抗肿瘤类药物及其衍生物中的任一种或多种。7.如权利要求3所述的聚合物包衣纳米粒，其特征在于，所述聚合物为亲水性且侧链或主链中含有胺基、胍基或亚胺基的可电离的亲水性聚合物，以及阳离子多糖中的任一种或多种。8.如权利要求3所述的聚合物包衣纳米粒，其特征在于，所述聚合物为聚乙烯亚胺、聚酰胺
‑
胺、聚氨基酯、聚胺共酯、壳聚糖及其衍生物和聚维酮中的任一种或多种。9.如权利要求3所述的聚合物包衣纳米粒，其特征在于，所述磷脂为亲水头基含有季铵基、吡啶基、胍基或咪唑基的阳离子脂类及其衍生物以及亲水头基含有胺基结构的可电离的脂质及其衍生物，聚乙烯亚胺
‑
磷脂及其衍生物和3β
‑
[N
‑
(N
’
,N
’‑
二甲基胺乙基)氨基甲酰基]胆固醇盐酸盐及其衍生物中的任一种或多种。10.如权利要求1所述的聚合物包衣纳米粒，其特征在于，所述阴离子化合物或其组合物为可电离或阴离子亲水性小分子化合物、可电离或阴离子亲水性单糖或寡糖酸及其衍生物、可电离或阴离子亲水性多糖及其衍生物、阴离子聚氨基酸及其衍生物和核酸中的任一种或多种。11.如权利要求10所述的聚合物包衣纳米粒，其特征在于，所述单糖或寡糖酸及其衍生物包括硫酸化葡萄糖、硫酸化果糖、磷酸化葡萄糖、磷酸化果糖、硫酸化蔗糖、硫酸化乳糖、硫酸化海藻糖、磷酸化蔗糖、磷酸化乳糖和磷酸化海藻糖中的任一种或多种。12.如权利要求10所述的聚合物包衣纳米粒，其特征在于，所述多糖及其衍生物为糖胺聚糖、纤维素类多糖、聚糖醛酸类多糖和半乳甘露聚糖类多糖及其衍生物中的任一种或多种。13.如权利要求10所述的聚合物包衣纳米粒，其特征在于，所述多糖及其衍生物为透明
质酸钠、交联透明质酸钠、硫酸软骨素、硫酸皮肤素、硫酸角质素、肝素钠、硫酸乙酰肝素、达肝素钠、依诺肝素钠和磺达肝癸钠中的任一种或多种。14.如权利要求10所述的聚合物包衣纳米粒，其特征在于，所述多糖及其衍生物为醋酸纤维素、羧甲纤维素钠、羟乙基纤维素、羟乙甲纤维素、羟丙纤维素和羟丙甲纤维素中的任一种或多种。15.如权利要求10所述的聚合物包衣纳米粒，其特征在于，所述多糖及其衍生物为聚葡糖醛酸、多聚糠醛酸、聚甘露糖醛酸钠、聚古罗糖醛酸钠、海藻酸、海藻酸钠、海藻酸丙二醇酯、黄原胶、西黄蓍胶、阿拉伯胶和角叉菜胶中的任一种或多种。16.如权利要求10所述的聚合物包衣纳米粒，其特征在于，所述核酸为核糖核酸或脱氧核糖核酸包括siRNA、mRNA、miRNA、反义寡核苷酸、DNA、环形RNA和tRNA中的任一种或多种。17.如权利要求1所述的聚合物包衣纳米粒，其特征在于，所述含有聚氧乙烯结构单元为
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(CH CH O)n，n＝6
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460。18.如权利要求1所述的聚合物包衣纳米粒，其特征在于，所述含有聚氧乙烯结构单元的聚合物分子材料为PEG
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磷脂、PEG
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胆固醇、PEG
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聚合物、聚山梨酯、聚氧乙烯蓖麻...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈小宝，刘力，袁元，张伟，
申请(专利权)人：晟迪生物医药苏州有限公司，
类型：发明
国别省市：