氮杂二苯并环庚烯酮类化合物的制备方法技术

一种以通式为（Ⅸ）的３－［２－（２，５－二卤代苯基）乙基］－２－氰基吡啶化合物９为原料，在非质子溶剂中和正丁基或Ｎ，Ｎ－二异丙基氨基的锂盐等烷基金属化合物存在下进行环合反应，制备４－氮杂－８－卤代－１０，１１－二氢二苯并［ａ，ｄ］环庚烯－５－酮化合物１的新方法。按本发明专利技术的方法，反应具有位置专一性，能减少６－卤代副产物的生成，克服了现有方法收率低、异构体分离困难的缺点。化合物１是制备诺那他定（Ｌｏｒａｔａｄｉｎｅ）类药物的重要中间体。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术是关于，属于化学物质制备的
诺那他定(Loratadine)是一种高效、长效的非镇静性抗组胺药物，它对中枢神经系统影响的付作用很小，在临床上具有重要的地位。关于诺那他定(Loratadine)的合成已有许多报道。考虑到诺那他定(Loratadine)分子结构的特点，以通式为(I)的4-氮杂-8-卤代-10，11-二氢二苯并[a，d]环庚烯-5-酮化合物1为中间体来制备诺那他定是一个适宜的方法(这里的X表示氯)。例如美国专利3326924、3717647、4282233、4659716以及西班牙专利2040177等都描述了这种合成方法。 (I)化合物1通式为(I)的4-氮杂-8-卤代-10，11-二氢二苯并[a，d]环庚烯-5-酮化合物1，中间是一个环庚酮，两边分别稠合一个卤素取代的苯环、一个吡啶环。化合物1本身的制备可以以通式为(II)的3-(3-卤代苯基)乙基-2-吡啶羧酸化合物2为原料，在存在草酰氯、三氯化铝、多聚磷酸等的条件下，通过环合反应而完成 但现有这种方法的缺点是反应缺乏位置选择性，反应产物中含有化合物1和通式为(III)的4-氮杂-6-卤代-10本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种以通式为（Ⅸ）的３－［２－（２，５－二卤代苯基）乙基］－２－氰基吡啶化合物９，经环合反应制备通式为（Ⅰ）的４－氮杂－８－卤代－１０，１１－二氢二苯并［ａ，ｄ］环庚烯－５－酮化合物１的方法，其特征在于反应在适当的非质子溶剂中和烷基金属化合物存在下进行；＊＊＊这里的Ｘ表示氢、卤素、ＣＦ↓［３］或ＯＲ；其中的Ｒ表示碳原子数为１－６的烷基；这里的Ｙ表示卤素；这里的烷基金属化合物是丁基或Ｎ，Ｎ二异丙基氨基的锂盐（ＬＤＡ）、镁盐或锌盐中的任意一种；这里的反应介质为二氯甲烷、二 氯乙烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、醚等中间的任意一种。

【技术特征摘要】
1.一种以通式为(IX)的3-[2-(2，5-二卤代苯基)乙基]-2-氰基吡啶化合物9，经环合反应制备通式为(I)的4-氮杂-8-卤代-10，11-二氢二苯并[a，d]环庚烯-5-酮化合物1的方法，其特征在于反应在适当的非质子溶剂中和烷基金属化合物存在下进行； (IX)化合物9(I)化合物1这里的X表示氢、卤素、CF3或OR；其中的R表示碳原子数为1-6的烷基；这里的Y表示卤素；这里的烷基金属化合物是丁基或N，N二异丙基氨基的锂盐(LDA)、镁盐或锌盐中的任意一种；这里的反应介质为二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、醚等中间的任意一种。2.按权利要求1所述的方法，其特征在于反应温度为零下100℃-零下20℃。3.按权利要求1、2所述的方法，...

【专利技术属性】
技术研发人员：李常法，
申请(专利权)人：上海华联制药有限公司，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]