稠合双-(3,4-二氢-1-吡啶基)甲烷及其在药物制剂制备中的应用制造技术

通式Ⅰ所示的苯并和噻唑并－３，４－二氢吡啶衍生物及其药物学可接受盐在制造用于治疗慢性炎症病变、溃疡性结肠炎及节段性回肠炎的药剂及具抗增殖作用药剂中的应用，式中Ｄ为式Ⅰａ所示的一种基团。而且Ａ及Ｂ为一个苯并基或噻吩并基；Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］、Ｒ↓［５］、Ｒ↓［６］、Ｒ↓［７］、Ｒ↓［１１］、Ｒ↓［１２］、ｍ及ｎ如说明书中所定义者。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及稠合双-(3，4-二氢-1-吡啶基)甲烷及其在制备对治疗慢性炎症病变、溃疡性结肠炎与节段性回肠炎用的药物制剂及有抗增生作用制剂中的应用。所述化合物有下列通式Ⅰ 式中，A为苯并基或噻吩并基;R2及R3分别各为氢或(C1-C5)烷基，或者与其所连碳原子一起构成5节或6节碳环;R11为(C1-C4)烷基、卤素(F、Cl、Br、I)、羟基、(C1-C4)烷氧基、氨基、硫甲基、甲磺酰氧基或甲磺酰氨基，或者两个相邻的R11取代基共同构成-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-;当A为苯并基时，m为0、1、2或3，而当A为噻吩并基时，则为0、1或2;而且D为式Ⅰa所示的一个基团 其中，B为一个苯并基或噻吩并基;R1为氢、(C1-C10)烷基、苯基、苯基(C1-C5)烷基、(C1-C4)烷氧基或-NHCOX(其中X为(C1-C5)烷基)，R5为氢、(C1-C4)烷基或羟甲基;R6及R7分别各为氢或(C1-C5)烷基，或者共同与其所连碳原子一起构成一个5节或6节碳环;R12为(C1-C4)烷基、卤素(F、Cl、Br、I)、羟基、(C1-C4)烷氧基、氨基、硫甲基、甲磺酰氧基或甲磺酰氨基，或者两个相邻的R12取代基共同构成-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-;以及当B为苯并基时，n为0、1、2或3，而当B为噻吩并基时，则为0、1或2;本专利技术还涉及该化合物的药物学可接受的无机酸盐或有机酸盐。对于由R2与R3同其所连碳原子所构成的碳环，或由R6与R7同其所连碳原子所构成的碳环，须首先理解为5节或6节饱和碳环。下面将其中D为式Ⅰa所示基团的式Ⅰ所示化合物，作为式Ⅷ所示的化合物。 其中R5为氢的式Ⅷ化合物，形成式Ⅷa及Ⅷb的互变异构体， 其中R5同样为氢。式Ⅰ或式Ⅷ的定义也包括所述的互变异构体。Kober，Jeno在SzegediTonarkepzoFoiskolaTud.Kozl.1975，第145-153页中(参见Chem.Abstr.87;134980Z)记述了通式Ⅷ的化合物及其制备方法。 其中R1、R2、R3、R5、R6及R7为氢，且取代基A与B为 基团。但该论著中未说明这种化合物的生理作用。在欧洲专利申请288048中，通式Ⅰ所示的化合物被描述为具有保护心脏及/或脑的作用。按本专利技术，式Ⅷ中的下列化合物尤为重要;-)化合物Ⅷ，其中R1为氢、(C1-C10)烷基、苯基(C1-C5)烷基或-NHCOX(其中X为(C1-C5)烷基)，R11及R12分别各为(C1-C4)烷基、羟基、(C1-C4)烷氧基、甲磺酰氧基或甲磺酰氨基，或者两个相邻的R11或R12共同构成-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-;-)化合物Ⅷ，其中R1为氢、(C1-C10)烷基或-NHCOX(其中X为(C1-C5)烷基);R2、R3、R6及R7分别各为氢，或者R2与R3和/或R6与R7同各自所连的碳原子一起构成一个5节或6节碳环;R11及R12分别各为羟基、(C1-C4)烷氧基、甲磺酰氧基或甲磺酰氨基，或者两个相邻的取代基R11或R12共同为-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-;-)尤其是那些化合物Ⅷ，其中R1为氢、(C1-C6)烷基或-NHCOCH3及/或R5为氢、甲基或羟甲基及/或R2、R3、R6及R7分别各为氢，或者R2与R3和/或R6与R7同各自所连的碳原子一起成为一个5节或6节碳环及/或R11及R12分别各为羟基、甲氧基、甲磺酰氧基或甲磺酰氨基，或者两个相邻的取代基R11或R12共同为-O-CH2-O-。尤其强调的化合物是;-)其中R1与R5为氢，及/或其中R2、R3、R6及R7为氢，或者其中R2与R3或R6与R7各共同为-(CH2)4-;尤其是化合物，其中A及B分别各为一个噻吩并基，首先是2，3-噻吩并基，尤其是未取代的噻吩并基，或者是化合物-)其中A及/或B为一个苯并基，其中m或n为2，优先的是苯并基上的两个取代基R11及/或R12处于基团A或B各连接点的间位或对位上，而优选地这些取代基R11及R12各自分别为羟基、(C1-C4)烷氧基(首先为甲氧基)或者两个相邻的取代基R11或R12共同为-O-CH2-CH2-O-或-O-CH2-O-。须强调的化合物是，其中R11和R12为甲氧基。本专利技术有效化合物的实例列于下面各表中，主要的是化合物A 及其药物学可接受的盐。该化合物可按本身已知的方法(例如按EP288048)来制备。形成盐的合适的酸，例如为盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、乙酸、丙酸、丁酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、乳酸、酒石酸、柠檬酸、苹果酸、苯甲酸、肉桂酸、抗坏血酸、甲磺酸。本专利技术的主题是所述化合物在制造供治疗慢性炎症病变、溃疡性结肠炎与节段性回肠炎的药剂和具抗增生作用药剂中的应用。该化合物的作用可用它对非选择性阳离子通道(UKK)的阻断来解释。慢性支气管性哮喘的病理学，是以活化炎性细胞所促成的炎症病变为基础(BARNES，1987;SEIFERTundSCHULTZ，1991)。受体调节的活化炎性细胞(例如嗜中性粒细胞及肥大细胞或其恒久细胞谱系HL-60细胞或者易致敏的，也即负荷γ-球蛋白E的RBL-细胞)，不受刺激兴奋剂(例如内皮素(Endothelin)、PAF、白三烯(Leukotriene)、化学趋动性的肽fMLP或抗致敏肥大细胞的抗原)，通过非选择性阳离子通道(UKK)的阻断剂而抑制(RINK，1990)。细胞外的钙经这些通道到达细胞内，这对受体参与细胞活化持续进行所必需的(PUTNEY，1990)。如果这种钙供给中断，则炎性细胞的活化受阻抑。常用的二氢吡啶类或苯烷基胺类钙拮抗药既不阻滞UKK，也不抑制炎症病变(WELLS等，1986)。用GRYNKIEWICZ等(1985)所述的方法，荧光定量在负荷Fura-2的细胞中胞质的钙离子浓度动力学，作为细胞活化的量度或以UKK阻断剂对细胞活化阻抑的量度。这种现有方法已证明是本专利技术范围内寻找UKK阻断剂的可靠筛选方法。所谓的官能性THAPSIGARGIN抑制，适于用来特异表征非选择性阳离子通道阻断剂。THAPSIGARGIN是一种由THASTRUP等(Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)，87，2466-2470，1990)所述的促肿瘤生长物质，它有选择地而不可逆地阻抑细胞间的Ca2+-ATPase的，IP3-敏感的Ca2+-贮存库。所以，Ca2+贮存库迅速排空。正如J.PUTNEY(Calcium，11，611-624，1990)所述，该代谢库的排空，表明了在细胞膜中对开放非选择性阳离子通道的生理刺激。其结果是，Na+和Ca2+大量流入细胞中。基于这些性质，Thapsigargin适宜于作为与促进剂和IP3-无关的，非选择性阳离子通道开启的间接的激化剂。在本专利技术范围内，成功地在HL60细胞(人白血病细胞)、海马及皮层神精元细胞上，以及在RBL-细胞(大鼠嗜碱性淋巴瘤细胞)上进行过非选择性阳离子通道的Thapsigargin刺激，从而证实了在上述各细胞中，有这些通道存在。在细胞增殖和肿瘤生长时，胞质的Ca2+浓度(i)起着重要作用(概要见L.R.ZACHARSKI，Journal of M本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式Ⅰ所示化合物或其药物学可接受无机酸盐或有机酸盐在制造用于治疗慢性炎症病变、溃疡性结肠炎及节段性回肠炎的药剂及具抗增殖作用药剂中的应用，所述通式Ⅰ为＊＊＊Ⅰ式中，Ａ为一个苯并基或噻吩并基；Ｒ↓［２］及Ｒ↓［３］分别各为氢或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］）烷基，或者两者与其所连碳原子共同构成一个５节或６节碳环；Ｒ↓［１１］为（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基、卤素（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、羟基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷氧基、氨基、硫甲基、甲磺酰氧基或甲磺酰氨基，或者两个相邻的Ｒ↓［１１］取代基共同为－Ｏ－ＣＨ↓［２］－Ｏ－或－Ｏ－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－Ｏ－；当Ａ为一个苯并基时，ｍ为０、１、２或３，而当Ａ为噻吩并基时，则为０、１或２；以及Ｄ为式Ⅰａ所示的一个基团：＊＊＊Ⅰａ而且，在式Ⅰａ所示基团中，Ｂ为一个苯并基或噻吩并基；Ｒ↓［１］为氢、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］）烷基、苯基、苯基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］）烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷氧基或－ＮＨＣＯＸ（其中Ｘ为（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］）烷基；Ｒ↓［５］为氢、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基或羟甲基；Ｒ↓［６］及Ｒ↓［７］分别各为氢或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］）烷基，或者二者与其所连碳原子共同构成５节或６节碳环；Ｒ↓［１２］为（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基、卤素（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、羟基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷氧基、氨基、硫甲基、甲磺酰氧基或甲磺酰氨基，或两个相邻的取代基Ｒ↓［１２］共同为－Ｏ－ＣＨ↓［２］－Ｏ－或－Ｏ－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－Ｏ－；当Ｂ为一个苯并基时，ｎ为０、１、２或３，当Ｂ为一个噻吩并基时，ｎ为０、１或２。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：迪特里希阿恩特斯，沃尔特洛斯尔，奥托鲁斯，
申请(专利权)人：贝林格尔英格海姆公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]