【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及如式(i)所定义的化合物或其盐，所述化合物或其盐用于治疗或预防bestrophin 1(best1)相关视网膜病变(例如常染色体显性best卵黄样黄斑营养不良)的方法中。本专利技术还涉及包含如式(i)所定义的化合物或其盐和药学上可接受的赋形剂和/或载剂的药物组合物，所述药物组合物用于治疗或预防best1相关视网膜病变(例如常染色体显性best卵黄样黄斑营养不良(bvmd))的方法中。另外，本专利技术涉及包含一个或多个隔室的药物包装，其中至少一个隔室包含用于根据本专利技术的用途的本专利技术的如式(i)所定义的化合物或其盐或药物组合物。此外，本专利技术涉及滴眼剂、眼膏剂、皮肤软膏、皮肤凝胶、透皮贴剂或可植入装置，特别是微药物递送系统，其包含用于根据本专利技术的用途的根据本专利技术的(i)如式(i)中所定义的化合物或(ii)药物组合物。
技术介绍
1、best1(mim 607854)属于由四个进化相关基因的bestrophin家族(best1–4)，每个基因都编码完整的膜蛋白。在人类中，它们作为钙激活的阴离子通道起作用，尽管每个在基因调控和组织分布方面都是特异性的。best1的突变最显著地定位于眼睛后部的人类视网膜色素上皮(rpe)的基底外侧质膜，其与至少四种不同的视网膜病变(即所谓的卵黄样黄斑病变(bestrophinopathies))相关，所述视网膜病变包括常染色体显性bvmd(mim 153700)(marquardt et al.,1998；petrukhin etal.,1998)、常染色体显性玻璃体视网膜
2、bvmd是卵黄样黄斑病变的最常见的病理，其具有在1：5 000至大约1：50000之间的预估患病率。这是典型的早发型进行性病症。该疾病的特征在于脂褐素样物质的积聚，脂褐素样物质类似于后极的黄斑区域的“蛋黄(＝卵黄样)”。过后，损伤的分解导致rpe/光感受器复合体的退化，从而导致视力受损。一个重要的诊断特征是眼电图(electro-ocologgram，eog)反应中的异常arden比值(光峰/暗谷比值)。与健康人相比，best黄斑营养不良患者显示缓慢光峰上升减少，这一成分被认为反映了在rpe的基底外侧膜上的氯化物传导性的增加。
3、迄今为止，人类基因突变数据库中已经报告了best1基因中超过250个独立的致病突变。这些突变影响best1的定位、蛋白质稳定性和离子门控性质。因此，这些功能性损伤导致best1氯化物转运功能的丧失。
4、鸡best1-fab复合物的x射线结构表明，真核生物best1通道是由五个同聚best1亚基组成的五聚体结构，形成长的孔，其宽度刚好足以让脱水氯离子通过。孔中的两个收缩部分，即所谓的“颈部(neck)”和“孔径(aperture)”，分别负责离子门控和离子选择性。冷冻电子显微镜和电生理记录显示，在鸡best1结构中引入各种突变会导致(i)阴离子之间的相对渗透性发生变化，(ii)产生具有显著改变的门控特性的通道，以及(iii)减少通道失活。
5、迄今为止，在2021年3月30日提交的pct/ep2021/058287中本专利技术的专利技术人已经提供了用于治疗bvmd和其他best1相关视网膜病变的鹰嘴豆芽素a衍生物。所述鹰嘴豆芽素a衍生物可以用于特异性改善受损的best1通道功能。它们能够恢复(best1介导的)阴离子转运，以解决best1相关的卵黄样黄斑病变(例如best1相关的bvmd)中的主要缺陷，即氯化物传导性受损。然而，仍然需要提供能够恢复(best1介导的)阴离子转运的其他化合物，以解决best1相关的卵黄样黄斑病变(例如best1相关的bvmd，特别是常染色体显性bvmd)中的主要缺陷，即氯化物传导性受损。特别是，所提供的化合物的临床评估必须证明哪些化合物最有效并且不会引起不良副作用。
技术实现思路
1、因此，本专利技术所要解决的问题是提供能够恢复(best1介导的)阴离子转运的化合物，以解决best1相关的卵黄样黄斑病变(例如best1相关的bvmd，特别是常染色体显性bvmd)中的主要缺陷，即氯化物传导性受损。
2、异黄酮是植物雌激素的主要类别，近年来其已成为许多研究的焦点。鹰嘴豆芽素a是红三叶草花朵中发现的天然异黄酮，是染料木素(genistein)的甲基化结构类似物(图4a)，与鹰嘴豆芽素a不同，它大量存在于大豆植物和基于大豆的食品中。这两种异黄酮都是用于缓解绝经后症状的各种膳食补充剂的主要成分。除了它们的雌激素活性外，流行病学和临床研究表明染料木素对许多慢性疾病(例如心血管疾病和糖尿病)具有健康益处。红车轴草素(pratensein)是鹰嘴豆芽素a的羟基化结构类似物，也存在于红三叶草中(图4a)，并且可以具有预防动脉粥样硬化的作用。3’-o–甲基香豌豆苷元是香豌豆苷元(orobol)的甲基化结构衍生物(图4a)，其具有潜在的镇痛特性并表现出中等的抗氧化活性。
3、从染料木素、香豌豆苷元、红车轴草素和3’-o–甲基香豌豆苷元的结构式可以明显看出，在碳原子c-5、c-7和c-3’或c-4’处的酚基团为衍生化提供机会以通过增加细胞摄取率及其生物利用度并且通过延长其稳定性来增强异黄酮主链的生物活性。已知生物活性酚类的酯通过增加亲脂性来增加渗透性，从而增强口服生物利用度和代谢稳定性。为了扩大异黄酮化合物的种类、改善药理性质并且提高物质活性，采用系统性酯前药方法开发了具有7个不同的官能团的新物质衍生物(图4b)和异黄酮主链染料木素、红车轴草素、3’-o–甲基香豌豆苷元和香豌豆苷元。合成后，使用yfp卤化物转运测定分别测试了新的酯-异黄酮衍生物在mdckii和hipsc-rpe细胞模型中的功效。我们的研究结果表明，在c-5和c-7碳原子处的双边酯化(bilateral esterfication)与突变体best1的通道功能的非常显著的改善相关(图5b)，而在c-7位置处的单酯化显示出仅最小的影响或没有影响(图5a)。甚至可以通过分别在c-4’和c-3’位置进行额外的酯化来提高活性(图5c)。
4、本专利技术的潜在问题通过权利要求中限定的主题来解决。
本文档来自技高网...【技术保护点】
1.具有式(I)的化合物或其盐：
2.根据权利要求1使用的所述化合物或其盐，其中R1和R2是相同的。
3.根据权利要求1或2使用的所述化合物或其盐，其中
4.根据前述权利要求中任一项使用的所述化合物或其盐，其中所述化合物选自由以下组成的组：染料木素三乙酸酯、染料木素三戊酸酯、染料木素三异丙酸酯、染料木素三丙烯酸酯、染料木素三(富马酸甲酯)、染料木素三(氨基甲酸丁酯)、染料木素三(碳酸异丙酯)、红车轴草素三乙酸酯、红车轴草素三戊酸酯、红车轴草素三异丙酯、红车轴草素三丙烯酸酯、红车轴草素三(富马酸甲酯)、红车轴草素三(氨基甲酸丁酯)、红车轴草素三(碳酸异丙酯)、3’-O-甲基香豌豆苷元三乙酸酯、3’-O-甲基香豌豆苷元三戊酸酯、3’-O-甲基香豌豆苷元三异丙酯、3’-O-甲基香豌豆苷元三丙烯酸酯、3’-O-甲基香豌豆苷元三(富马酸甲酯)、3’-O-甲基香豌豆苷元三(氨基甲酸丁酯)、3’-O-甲基香豌豆苷元三(碳酸异丙酯)、3’,4’-O-二甲基香豌豆苷元二乙酸酯、3’,4’-O-二甲基香豌豆苷元二戊酸酯、3’,4’-O-二甲基香豌豆苷元二异丙酯、3
5.根据前述权利要求中任一项使用的所述化合物或其盐，其中预防BEST1相关视网膜病变例如常染色体显性Best卵黄样黄斑营养不良包括延迟BEST1相关视网膜病变例如常染色体显性Best卵黄样黄斑营养不良的发作或进展。
6.根据前述权利要求中任一项使用的所述化合物或其盐，其中所述化合物或其盐以足以(i)改善视网膜色素上皮的基底外侧膜上的氯化物传导性，和/或(ii)恢复BEST1通道功能的量施用。
7.根据前述权利要求中任一项使用的所述化合物或其盐，其中所述化合物或其盐以足以激活除BEST1之外的其他通道以补偿BEST1受损的阴离子转运活性的量施用。
8.根据前述权利要求中任一项使用的所述化合物或其盐，其中治疗或预防的方法包括以下步骤：
9.根据前述权利要求中任一项使用的所述化合物或其盐，其中所述化合物或其盐配制为用于口服施用、经眼施用、眼内施用和/或局部施用，特别是用于局部应用至眼或局部应用至皮肤。
10.根据前述权利要求中任一项使用的所述化合物或其盐，其中所述化合物或其盐配制为滴眼剂、眼膏剂、透皮贴剂、软膏剂、凝胶、薄膜、片剂、胶囊、糖衣丸剂、药丸剂、可注射溶液或可植入装置的形式。
11.药物组合物，其包含根据前述权利要求中任一项所定义的式(I)化合物或其盐以及药学上可接受的赋形剂和/或载剂，所述药物组合物用于治疗或预防BEST1相关视网膜病变例如常染色体显性Best卵黄样黄斑营养不良的方法中。
12.根据权利要求1至10中任一项使用的所述化合物或其盐或根据权利要求11使用的所述药物组合物，其中BEST1相关视网膜病变是卵黄样黄斑病变和/或其中BEST1相关视网膜病变的特征在于BEST1的阴离子转运活性受损和/或降低。
13.根据权利要求1至10中任一项或12使用的所述化合物或其盐或根据权利要求11或12使用的所述药物组合物，其中BEST1相关视网膜病变选自由常染色体显性Best黄斑营养不良、常染色体隐性卵黄样黄斑病变，或图案性营养不良，特别是由于BEST1突变p.(Ala243Val)引起的图案性营养不良组成的组。
14.滴眼剂、眼膏剂、皮肤软膏、皮肤凝胶、透皮贴剂或可植入装置，特别是微药物递送系统，其包含(i)根据权利要求1至10中任一项或12或13使用的所述化合物或(ii)根据权利要求11至13中任一项使用的所述药物组合物。
15.包含一个或多个隔室的药物包装，其中至少一个隔室包含(i)根据权利要求1至10中任一项或12至13中任一项使用的所述化合物或其盐，或(ii)根据权利要求11至13中任一项使用的所述药物组合物。
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.具有式(i)的化合物或其盐：
2.根据权利要求1使用的所述化合物或其盐，其中r1和r2是相同的。
3.根据权利要求1或2使用的所述化合物或其盐，其中
4.根据前述权利要求中任一项使用的所述化合物或其盐，其中所述化合物选自由以下组成的组：染料木素三乙酸酯、染料木素三戊酸酯、染料木素三异丙酸酯、染料木素三丙烯酸酯、染料木素三(富马酸甲酯)、染料木素三(氨基甲酸丁酯)、染料木素三(碳酸异丙酯)、红车轴草素三乙酸酯、红车轴草素三戊酸酯、红车轴草素三异丙酯、红车轴草素三丙烯酸酯、红车轴草素三(富马酸甲酯)、红车轴草素三(氨基甲酸丁酯)、红车轴草素三(碳酸异丙酯)、3’-o-甲基香豌豆苷元三乙酸酯、3’-o-甲基香豌豆苷元三戊酸酯、3’-o-甲基香豌豆苷元三异丙酯、3’-o-甲基香豌豆苷元三丙烯酸酯、3’-o-甲基香豌豆苷元三(富马酸甲酯)、3’-o-甲基香豌豆苷元三(氨基甲酸丁酯)、3’-o-甲基香豌豆苷元三(碳酸异丙酯)、3’,4’-o-二甲基香豌豆苷元二乙酸酯、3’,4’-o-二甲基香豌豆苷元二戊酸酯、3’,4’-o-二甲基香豌豆苷元二异丙酯、3’,4’-o-二甲基香豌豆苷元二丙烯酸酯、3’,4’-o-二甲基香豌豆苷元二(富马酸甲酯)、3’,4’-o-二甲基香豌豆苷元二(氨基甲酸丁酯)、3’,4’-o-二甲基香豌豆苷元二(碳酸异丙酯)、5,7,3’,4’-o-香豌豆苷元四乙酸酯、5,7,3’,4’-o-香豌豆苷元四戊酸酯、5,7,3’,4’-o-香豌豆苷元四异丙酯、5,7,3’,4’-o-香豌豆苷元四丙烯酸酯、5,7,3’,4’-o-香豌豆苷元四(富马酸甲酯)、5,7,3’,4’-o-香豌豆苷元四(氨基甲酸丁酯)、5,7,3’,4’-o-香豌豆苷元四(碳酸异丙酯)。
5.根据前述权利要求中任一项使用的所述化合物或其盐，其中预防best1相关视网膜病变例如常染色体显性best卵黄样黄斑营养不良包括延迟best1相关视网膜病变例如常染色体显性best卵黄样黄斑营养不良的发作或进展。
6.根据前述权利要求中任一项使用的所述化合物或其盐，其中所述化合物或其盐以足以(i)改善视网膜色素上皮的基底外侧膜上的氯化物传导性，和/或(ii...
【专利技术属性】
技术研发人员：A·米兰科维克，S·阿姆斯林格，B·韦伯，
申请(专利权)人：雷根斯堡大学，
类型：发明
国别省市：
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