一种用于治疗眼部疾病的纳米颗粒制造技术

本发明专利技术涉及一种用于治疗眼部疾病，特别是视网膜疾病(“视网膜病变”)或视神经病变，特别是青光眼的纳米颗粒。是青光眼的纳米颗粒。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】Pharmacol.Ther.,26,2010]。一份最近的报告描述了抗VEGF治疗2年后的视力明显丧失，这似乎与原发病状无关，增加了VEGF中和作用的“脱靶”效应对RPE和光感受器造成损害的可能性[P.J.Rosenfeld et al.,Characteristics of patients losing vision after 2 years of monthly dosing in the phase III ranibizumab clinical trials.,Ophthalmology,118,2011]。
[0007]青光眼代表了最常见的失明原因之一，并且青光眼目前影响着6000多万人。由于预期寿命延长和人口老龄化，预计青光眼病例将大幅增加。临床上，青光眼自身表现为视神经病变，由于视神经的持续损伤，导致视神经病变从不可逆的视力丧失到完全失明。病理上，青光眼为视神经病变，其特征是视网膜神经节细胞变性伴有视神经乳头的改变。虽然已知视神经中的视网膜神经节细胞及它们的轴突在疾病的早期已受损，并且虽然已知视神经中每个细胞的死亡都会导致视力丧失，但尚不清楚或了解该疾病的病因学。除其他外，造成损害的因素还有眼睛内压的增加。患有青光眼和眼睛内压增加的患者通过降低这种眼睛内压的方式进行治疗，从而减缓疾病的进展。标准治疗包括局部应用滴眼剂，其旨在通过促进房水流出或通过首先减少此类房水的形成来降低内压。然而，不幸的是，在这种长期治疗中，患者的依从性低，这常常导致治疗失败。鉴于这种慢性疾病的发生频率以及有效治疗方法的缺乏，迫切需要手段来干预该疾病的发展和进展，这可能有助于保护并再生视神经。根据本专利技术的治疗系统允许在全身应用后将包封药物特定输送至视网膜色素上皮(RPE)细胞、内皮细胞和/或视神经细胞，并成功治疗视网膜疾病或视神经病变的炎症成分、免疫反应成分、血管生成成分和神经退行性变成分中的一种或几种。
[0008]根据第一方面，本专利技术涉及一种纳米颗粒，其包含
[0009]‑
包含药物的核心，所述药物具有以下活性中的一种或几种：抗炎活性、免疫抑制活性、抗血管生成活性、神经保护活性、基因治疗活性和基因表达调控活性；
[0010]‑
围绕核心的两亲性壳层，该两亲性壳层包含至少一种磷脂和可选的至少一种表面活性剂；
[0011]‑
与表达在视网膜色素上皮(RPE)细胞和/或内皮细胞和/或视神经细胞的表面的受体结合的靶向配体；该靶向配体共价偶联至两亲性壳层；
[0012]该纳米颗粒用于有效预防或治疗患者的视网膜疾病或视神经病变的炎症成分、免疫反应成分、血管生成成分和神经病变成分中的一种或几种的方法。
[0013]在一个实施方式中，若是旨在治疗或预防视神经病变，则有效治疗或预防视神经病变的以下成分中的一种或几种：视神经病变的炎症成分、免疫反应成分和神经病变成分。在本实施方式中，优选地，不处理即不治疗或预防血管生成成分。
[0014]本文使用的术语“内皮细胞”优选且典型地指眼部内皮细胞。
[0015]在一个实施方式中，有效预防或治疗视网膜疾病或视神经病变的炎症成分、免疫反应成分、血管生成成分和神经退行性变成分中的一种或几种自身表现为以下的一种或几种中：
[0016]‑
药物在视网膜色素上皮(RPE)细胞和/或视神经细胞和/或眼部内皮细胞中的细胞内可用性增加；
[0017]‑
药物在眼睛中，特别是在视网膜色素上皮(RPE)细胞和/或视神经细胞和/或眼部内皮细胞中的滞留时间延长；
[0018]‑
干扰眼睛的VEGF信号通路；
[0019]‑
抑制或减少视网膜新生血管形成；
[0020]‑
抑制或减少眼睛的炎症；
[0021]‑
抑制或减少眼睛的免疫反应；以及
[0022]‑
抑制或减少眼睛的神经退行性变和神经细胞死亡。
[0023]在一个实施方式中，当药物在视网膜色素上皮(RPE)细胞中的细胞内可用性增加时，该药物在内皮细胞中，例如，在内衬眼睛的脉络膜和/或视网膜的血管的这些内皮细胞中的细胞内可用性也可能额外地增加。
[0024]在一个实施方式中，有效预防或治疗视网膜疾病或视神经病变的炎症成分、免疫反应成分、血管生成成分和神经退行性变成分中的一种或几种自身还可以表现为以下的一种或几种：基因沉默，基因同源表达的增强、减弱或抑制，基因的导入及其异源表达，其中，优选地，这些表现中的任何一种发生在视网膜色素上皮(RPE)细胞中，并且可选地发生在内皮细胞中；或者优选地，这些表现中的任何一种例如发生在视神经细胞中。
[0025]在一个实施方式中，患者为哺乳动物，优选人类。
[0026]在一个实施方式中，视网膜疾病选自视网膜营养不良，例如遗传性视网膜营养不良；以及新生血管性视网膜疾病，例如早产儿视网膜病变(ROP)、年龄相关性黄斑变性(AMD)和糖尿病视网膜病变(DR)。
[0027]在一个实施方式中，视神经病变为青光眼，特别是开角型青光眼或闭角型青光眼。
[0028]在一个实施方式中，
[0029]‑
药物在视网膜色素上皮(RPE)细胞和/或视神经细胞和/或眼部内皮细胞中的细胞内可用性增加是药物的细胞内可用性与当药物作为不包含在纳米颗粒内的游离药物施用时观察到的药物在视网膜色素上皮(RPE)细胞和/或视神经细胞和/或眼部内皮细胞中的细胞内可用性相比的增加，其中，优选地，该增加是在2
‑
5倍范围内增加；和/或
[0030]‑
药物在眼睛中，特别是在视网膜色素上皮(RPE)细胞和/或视神经细胞和/或眼部内皮细胞中的滞留时间延长是药物在眼睛中，特别是在视网膜色素上皮(RPE)细胞和/或视神经细胞和/或眼部内皮细胞中的滞留时间在至少1天
‑
至少5天的范围内；和/或
[0031]‑
干扰眼睛的VEGF信号通路是抑制VEGF受体，特别是VEGF
‑
R2受体的表达或活性，或者是抑制VEGF的表达或活性；和/或
[0032]‑
减少视网膜新生血管形成是将在受视网膜疾病影响的未经治疗的视网膜中观察到的视网膜新生血管形成减少至50％或更少，优选20％或更少，更优选15％或更少；和/或
[0033]‑
减少眼睛的炎症是将在受视网膜疾病影响的未经治疗的眼睛中观察到的炎症减少至50％或更少，优选20％或更少；和/或
[0034]‑
减少眼睛的免疫反应是将在受视网膜疾病影响的未经治疗的眼睛中观察到的免疫反应减少至50％或更少，优选20％或更少；和/或
[0035]‑
减少眼睛的神经退行性变和神经细胞死亡是将神经细胞死亡减少至受视神经病变影响的未经治疗的眼睛中观察到的神经细胞死亡水平的80％或更多，优选50％或更多，更优选30％或更多。
[0036]在一个实施方式中，眼睛炎症的减少自身表现为一个或几个炎症标志物水平的降低，典型地本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种纳米颗粒，其包含
‑
包含药物的核心，所述药物具有以下活性中的一种或几种：抗炎活性、免疫抑制活性、抗血管生成活性、神经保护活性、基因治疗活性和基因表达调控活性；
‑
围绕所述核心的两亲性壳层，所述两亲性壳层包含至少一种磷脂和可选的至少一种表面活性剂；
‑
与表达在视网膜色素上皮(RPE)细胞和/或内皮细胞和/或视神经细胞的表面的受体结合的靶向配体；所述靶向配体共价偶联至所述两亲性壳层；所述纳米颗粒用于有效预防或治疗患者的视网膜疾病或视神经病变的炎症成分、免疫反应成分、血管生成成分和神经退行性变成分中的一种或几种的方法。2.根据权利要求1所述使用的纳米颗粒，其中，有效预防或治疗所述视网膜疾病或所述视神经病变的炎症成分、免疫反应成分、血管生成成分和神经退行性变成分中的一种或几种自身表现为以下的一个或几个：
‑
所述药物在视网膜色素上皮(RPE)细胞和/或视神经细胞和/或眼部内皮细胞中的细胞内可用性增加；
‑
所述药物在眼睛中，特别是在视网膜色素上皮(RPE)细胞和/或视神经细胞和/或眼部内皮细胞中的滞留时间延长；
‑
干扰眼睛的VEGF信号通路；
‑
抑制或减少视网膜新生血管形成；
‑
抑制或减少眼睛的炎症；
‑
抑制或减少眼睛的免疫反应；以及
‑
抑制或减少眼睛的神经退行性变和神经细胞死亡。3.根据权利要求1
‑
2中任一项所述使用的纳米颗粒，其中，所述视网膜疾病选自：视网膜营养不良，例如遗传性视网膜营养不良；以及新生血管性视网膜疾病，例如早产儿视网膜病变(ROP)、年龄相关性黄斑变性(AMD)和糖尿病视网膜病变(DR)；并且其中，所述视神经病变为青光眼，特别是开角型青光眼或闭角型青光眼。4.根据权利要求2
‑
3中任一项所述使用的纳米颗粒，其中
‑
所述药物在视网膜色素上皮(RPE)细胞和/或视神经细胞和/或眼部内皮细胞中的细胞内可用性的所述增加是所述药物的细胞内可用性与当所述药物作为不包含在纳米颗粒内的游离药物施用时观察到的所述药物在视网膜色素上皮(RPE)细胞和/或视神经细胞和/或眼部内皮细胞中的细胞内可用性相比的增加，其中，优选地，所述增加是在2
‑
5倍范围内的增加；和/或
‑
所述药物在眼睛中，特别是在视网膜色素上皮(RPE)细胞和/或视神经细胞和/或眼部内皮细胞中的所述滞留时间延长是所述药物在眼睛中，特别是在视网膜色素上皮(RPE)细胞和/或视神经细胞和/或眼部内皮细胞中的滞留时间在至少1天
‑
至少5天的范围内；和/或
‑
所述的干扰眼睛的VEGF信号通路是抑制VEGF受体，特别是VEGF
‑
R2受体的表达或活性，或者是抑制VEGF的表达或活性；和/或
‑
所述的减少视网膜新生血管形成是将在受所述视网膜疾病影响的未经治疗的视网膜中观察到的视网膜新生血管形成减少至50％或更少，优选20％或更少，更优选15％或更少；和/或
‑
所述的减少眼睛的炎症是将在受所述视网膜疾病影响的未经治疗的眼睛中观察到的炎症减少至50％或更少，优选20％或更少；和/或
‑
所述的减少眼睛的免疫反应是将在受所述视网膜疾病影响的未经治疗的眼睛中观察到的免疫反应减少至50％或更少，优选20％或更少；和/或
‑
所述的减少眼睛的神经退行性变和神经细胞死亡是将神经细胞死亡减少至受所述视神经病变影响的未经治疗的眼睛中观察到的神经细胞死亡水平的80％或更多，优选50％或更多，更优选30％或更多。5.根据权利要求1
‑
4中任一项所述使用的纳米颗粒，其中，表达在视网膜色素上皮(RPE)细胞和/或内皮细胞和/或视神经细胞的表面的所述受体选自G蛋白偶联受体、整合素和清道夫受体，其中，优选地，所述整合素选自α
v
β3整合素和α
ν
β5整合素，并且其中，更优选地，所述靶向配体选自具有氨基酸序列RGD的肽、具有cyclo(
‑
Arg
‑
Gly
‑
Asp
‑
D
‑
Phe
‑
Cys)的氨基酸序列的环肽及其衍生物，或者其中优选地所述清道夫受体为CD36，其中更优选地所述靶向配体为磷脂。6.根据权利要求1
‑
5中任一项所述使用的纳米颗粒，其中，具有抗炎活性、免疫抑制活性、抗血管生成活性、神经保护活性、基因治疗活性和基因表达调控活性中的一种或几种的所述药物选自抗炎药物、免疫抑制药物、抗血管生成药物、神经保护药物和核酸。7.根据权利要求6所述使用的纳米颗粒，其中，
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所述抗炎药物选自：糖皮质激素类，例如地塞米松、泼尼松龙；COX
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抑制剂，例如塞来昔布、依托昔布、罗非昔布、罗美昔布和帕瑞昔布；非甾体抗炎药物(NSAID)，例如乙酰水杨酸、布洛芬、美洛昔康、双氯芬酸、依托度酸、舒林酸和消炎痛；抗炎前药，例如柳氮磺胺吡啶；钙调磷酸酶抑制剂，例如环孢霉素A；可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)的激活剂，例如cinaciguat；
‑
所述免疫抑制药物选自：TNF
‑
α抑制剂，例如依那西普或阿达木单抗；环孢霉素类，例如环孢霉素A；mTOR抑制剂，例如依维莫司或西罗莫司；钙调磷酸酶抑制剂，例如他克莫司；肌苷单磷酸脱氢酶抑制剂，例如霉酚酸酯；叶酸拮抗剂，例如甲氨蝶呤和甲氨蝶呤类似物；基于硝基咪唑的免疫抑制剂，例如硫唑嘌呤；二氢乳清酸脱氢酶抑制剂，例如来氟米特；
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所述抗血管生成药物选自：抗V...

【专利技术属性】
技术研发人员：M，
申请(专利权)人：雷根斯堡大学，
类型：发明
国别省市：