【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用于将核酸有效递送至受试者以治疗或预防疾病和/或病症的载体，以及包含所述载体和核酸的纳米颗粒组合物。本专利技术还涉及配制纳米颗粒组合物的方法和用该纳米颗粒组合物治疗受试者的疾病和/或病症的方法。
技术介绍
1、工业上持续寻找具有多功能性质的新的且安全的核酸载体，其可以有效地包装和递送遗传物质至患者的细胞以获得最终的治疗效果。合适的非病毒基因递送系统可能需要高细胞摄取、负载能力、生物相容性与低毒性以及高转染效率的微妙平衡(jones et al.,2013,mol.pharmaceutics 10,4082-4098；nishikawa and huang,2001hum.gene ther.12,861-870；and mintzer and simanek,2009,chem.rev.109,259-302)。
2、碳水化合物是在医学和工业领域中相关的最丰富的天然化合物之一，并且是许多生物过程中的关键参与者。与合成聚合物相比，碳水化合物是生物相容的，并具有固有的靶向性质，这使得它们能够与细胞表面受体(hong et al.,2018,carbohydr polym.181:1180-1193；han et al.2018,polymers,10(9),1034)以及其他增强摄取和最终表达的生物学过程相互作用。在本专利技术中，我们提出了用于改进的基因递送的各种类型的糖官能化核酸载体，其中糖已经化学缀合至树枝状体(dendron)或树枝状聚合物(dendrimer)系统以用于核酸的有效和生物相容递送。p>
技术实现思路
1、在一个方面，本专利技术涉及一种纳米颗粒组合物，其包含具有式ia、ib、ic、id、ie、if、ig、ih、ii、ij、iia或iib之一的结构的核酸载体：
2、
3、
4、其中a为胺连接基，b为疏水单元，n为0-20，y为糖部分(sugar moiety)，z为脱氧糖部分(deoxy sugar moiety)。
5、在一个方面，本专利技术涉及纳米颗粒组合物，其包含本专利技术公开的至少一种核酸载体，以及，任选地，本专利技术所附上的治疗性或免疫原性核酸试剂和本专利技术公开的缀合脂质(例如peg-脂质)中的至少一种。
6、在一个方面，本专利技术涉及纳米颗粒组合物，其包含本专利技术公开的至少一种核酸载体，以及本专利技术所附上的治疗性或免疫原性核酸试剂、本专利技术公开的缀合脂质(例如peg-脂质)，以及为了改善细胞内递送和体内纳米颗粒稳定性的磷脂与胆固醇或其衍生物的混合物中的至少一种。
7、在一个方面，本专利技术涉及用于治疗或预防受试者的疾病或病症的方法。该方法包括向受试者施用治疗有效量的本专利技术的纳米颗粒组合物。
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1.一种核酸载体，其包含式Ia、式Ib、式Ic、式Id、式Ie、式If、式Ig、式Ih、式Ii、式Ij、式IIa或式IIb的结构：
2.根据权利要求1的核酸载体，其中，A衍生自以下组成的组中：N1-(2-氨基基)乙烷-1,2-二胺、N1-(2-氨乙基)丙烷-1,3-二胺、N1-(3-氨丙基)丙烷-1,3-二胺、N1,N1’-(乙烷-1,2-二基)双(乙烷-1,2-二胺)、N1,N1’-(乙烷-1,2-二基)双(N2-(2-氨乙基)乙烷-1,2-二胺)、N1-(2-(4-(2-氨乙基)哌嗪-1-基)乙基)乙烷-1,2-二胺、N1-(2-氨乙基)-N1-甲基乙烷-1,2-二胺、N1-(3-氨丙基)-N1-甲基丙烷-1,3-二胺、N1-(3-氨丙基)-N1-乙基丙烷-1,3-二胺、3-((3-氨丙基)(甲基)氨基)丙-1-醇、3,3’-(甲基氮烷二基)双(烷-1-醇)、N1-(3-氨丙基)-N1-甲基丁烷-1,4-二胺、4-((3-氨丙基)(甲基)氨基)丁-1-醇、4-((3-羟丙基)(甲基)氨基)丁-1-醇、4-((3-羟丙基)(甲基)氨基)丁-1-醇、N1-(4-氨丁基
3.根据权利要求1的核酸载体，其中，B为C1-C28烷基或C2-C28烯基基团。
4.根据权利要求3的核酸载体，其中，C1-C28烷基或C2-C28烯基基团被1-4个选自以下组中的取代基取代：卤素、-CN、-NO2、-N3、C1-C6烷基、卤代(C1-C6烷基)、-OR、-NR2、-CO2R、-OC(O)R、-CON(R)2、-OC(O)N(R)2、-NHC(NH)N(R)2、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、芳基、杂芳基，以及杂环，且R选自以下组成的组中：氢、C1-C6烷基、卤代(C1-C6烷基)、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、芳基、杂芳基和杂环。
5.根据权利要求4的核酸载体，其中，每个环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环进一步被R’取代，并且R’独立地选自以下组成的组中：卤素、-CN、-NO2、-N3、C1-C6烷基和卤代(C1-C6烷基)。
6.根据权利要求3的核酸载体，其中，B选自以下组成的组中：甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、丁-3-烯-1-基、辛-7-烯-1-基、12-十三烯基、14-十五烯基、17-十八烯基、油烯基、亚油烯基、花生四烯基和蓖麻油烯基。
7.根据权利要求3的核酸载体，其中，B衍生自脂肪酸或其衍生物。
8.根据权利要求7的核酸载体，其中，脂肪酸选自以下组成的组中：辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、亚油酸、亚油酸、花生四烯酸、二十碳五烯酸、2-羟基-9-顺-十八碳烯酸、12-甲基十四烷酸、12-甲基十三烷酸、14-甲基十六烷酸、18-甲基十九烷酸、19-甲基二十烷酸、异棕榈酸、异硬脂酸、植烷酸、(±)-2-羟基辛酸、(±)-3-羟基癸酸、(±)-3-羟基辛酸、10-羟基癸酸、12-羟基十八烷酸、15-羟基十五烷酸、16-羟基十六烷酸、2-羟基十四烷酸、2-羟基十二烷酸、DL-α-羟基硬脂酸、DL-β-羟基月桂酸、DL-β-羟基肉豆蔻酸，以及DL-β-羟基棕榈酸、共轭脂肪酸、共轭亚油酸的同分异构体、9,11-CLA、炔属脂肪酸、还阳参油酸、联烯脂肪酸、拉巴烯酸、环丙烯基脂肪酸和苹婆酸。
9.根据权利要求7的核酸载体，其中，脂肪酸包含一种或多种稳定同位素。
10.根据权利要求9的核酸载体，其中，稳定同位素为碳或氢的稳定同位素。
11.根据权利要求10的核酸载体，其中，碳的稳定同位...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种核酸载体，其包含式ia、式ib、式ic、式id、式ie、式if、式ig、式ih、式ii、式ij、式iia或式iib的结构：
2.根据权利要求1的核酸载体，其中，a衍生自以下组成的组中：n1-(2-氨基基)乙烷-1,2-二胺、n1-(2-氨乙基)丙烷-1,3-二胺、n1-(3-氨丙基)丙烷-1,3-二胺、n1,n1’-(乙烷-1,2-二基)双(乙烷-1,2-二胺)、n1,n1’-(乙烷-1,2-二基)双(n2-(2-氨乙基)乙烷-1,2-二胺)、n1-(2-(4-(2-氨乙基)哌嗪-1-基)乙基)乙烷-1,2-二胺、n1-(2-氨乙基)-n1-甲基乙烷-1,2-二胺、n1-(3-氨丙基)-n1-甲基丙烷-1,3-二胺、n1-(3-氨丙基)-n1-乙基丙烷-1,3-二胺、3-((3-氨丙基)(甲基)氨基)丙-1-醇、3,3’-(甲基氮烷二基)双(烷-1-醇)、n1-(3-氨丙基)-n1-甲基丁烷-1,4-二胺、4-((3-氨丙基)(甲基)氨基)丁-1-醇、4-((3-羟丙基)(甲基)氨基)丁-1-醇、4-((3-羟丙基)(甲基)氨基)丁-1-醇、n1-(4-氨丁基)-n1-甲基丁烷-1,4-二胺、4-((4-氨丁基)(甲基)氨基)丁-1-醇、4,4’-(甲基氮烷二基)双(丁-1-醇)、3-((3-氨丙基)(乙基)氨基)丙-1-醇、3,3’-(乙基氮烷二基)双(丙-1-醇)、n1-(3-氨丙基)-n1-乙基丁烷-1,4-二胺、4-((3-氨丙基)(乙基)氨基)丁-1-醇、4-(乙基(3-羟丙基)氨基)丁-1-醇、n1-(2-氨乙基)-n1-甲基丙烷-1,3-二胺、n1-(4-氨丁基)-n1-乙基丁烷-1,4-二胺、4,4’-(乙基氮烷二基)双(丁-1-醇)、3-((3-氨丙基)(乙基)丁-1-醇)、n1-(3-氨丙基)丁烷-1,4-二胺、4-((3-羟丙基)氨基)丁-1-醇、n1-(4-氨丁基)丁烷-1,4-二胺、3,3’-氮烷二基双(丙-1-醇)、4-((3-氨丙基)氨基)丁-1-醇、4,4’-氮烷二基双(丁-1-醇)和n1,n1’-(丁烷-1,4-二基)双(丙烷-1,3-二胺)。
3.根据权利要求1的核酸载体，其中，b为c1-c28烷基或c2-c28烯基基团。
4.根据权利要求3的核酸载体，其中，c1-c28烷基或c2-c28烯基基团被1-4个选自以下组中的取代基取代：卤素、-cn、-no2、-n3、c1-c6烷基、卤代(c1-c6烷基)、-or、-nr2、-co2r、-oc(o)r、-con(r)2、-oc(o)n(r)2、-nhc(nh)n(r)2、c3-c8环烷基、c3-c8环烯基、芳基、杂芳基，以及杂环，且r选自以下组成的组中：氢、c1-c6烷基、卤代(c1-c6烷基)、c3-c8环烷基、c3-c8环烯基、芳基、杂芳基和杂环。
5.根据权利要求4的核酸载体，其中，每个环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环进一步被r’取代，并且r’独立地选自以下组成的组中：卤素、-cn、-no2、-n3、c1-c6烷基和卤代(c1-c6烷基)。
6.根据权利要求3的核酸载体，其中，b选自以下组成的组中：甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、丁-3-烯-1-基、辛-7-烯-1-基、12-十三烯基、14-十五烯基、17-十八烯基、油烯基、亚油烯基、花生四烯基和蓖麻油烯基。
7.根据权利要求3的核酸载体，其中，b衍生自脂肪酸或其衍生物。
8.根据权利要求7的核酸载体，其中，脂肪酸选自以下组成的组中：辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、亚油酸、亚油酸、花生四烯酸、二十碳五烯酸、2-羟基-9-顺-十八碳烯酸、12-甲基十四烷酸、12-甲基十三烷酸、14-甲基十六烷酸、18-甲基十九烷酸、19-甲基二十烷酸、异棕榈酸、异硬脂酸、植烷酸、(±)-2-羟基辛酸、(±)-3-羟基癸酸、(±)-3-羟基辛酸、10-羟基癸酸、12-羟基十八烷酸、15-羟基十五烷酸、16-羟基十六烷酸、2-羟基十四烷酸、2-羟基十二烷酸、dl-α-羟基硬脂酸、dl-β-羟基月桂酸、dl-β-羟基肉豆蔻酸，以及dl-β-羟基棕榈酸、共轭脂肪酸、共轭亚油酸的同分异构体、9,11-cla、炔属脂肪酸、还阳参油酸、联烯脂肪酸、拉巴烯酸、环丙烯基脂肪酸和苹婆酸。
9.根据权利要求7的核酸载体，其中，脂肪酸包含一种或多种稳定同位素。
10.根据权利要求9的核酸载体，其中，稳定同位素为碳或氢的稳定同位素。
11.根据权利要求10的核酸载体，其中，碳的稳定同位素为13c。
12.根据权利要求10的核酸载体，其中，氢的稳定同位素为2h。
13...
【专利技术属性】
技术研发人员：P·塔卢克达尔，J·查哈尔，
申请(专利权)人：蒂巴生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：
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