【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种空间位阻混合酸酐中间体参与的肽合成方法。
技术介绍
1、在实验室规模上，有许多偶联反应可用于肽的合成。然而，其中大多数对于商业规模生产来说过于昂贵。氨基酸之间的偶联反应几乎完全是通过活化即将引入的氨基酸的羧酸来促进的。例如，o-(1h-苯并三唑-1-基)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸盐(htbu)是一种有效的活化剂，可最大限度地减少外消旋化。然而，htbu的成本很高。
2、因此，能够在不影响选择性或反应速率的情况下使用成本较低的活化剂是备受期望的。然而，较低成本的活化剂并不适合所有肽的偶联反应。特别是，对于待活化的氨基酸，一些活化剂可能无法使得偶联反应以可接受的速率或可接受的选择性进行。特别是，缓慢的反应可能导致不希望发生的外消旋化/差向异构化。
3、正如rehman et al.,side reactions in peptide synthesis:an overview,international journal of pharmaceutical research&technology,volume–10,2018中图22所示，当氨基酸包含空间位阻大的侧链时，形成混合酸酐中间体的活化剂通常不能提供可接受的选择性，因为氨基亲核试剂有更好的机会攻击不需要的羰基，从而导致酰胺键无法形成。
技术实现思路
1、本专利技术人惊奇地发现，即使当肽包含具有较大空间位阻侧链的氨基酸时，也可以使用混合酸酐肽合成，并且也能够提供适合于商业
2、其中式(i)具有以下结构：
3、
4、其中，r1是保护基、肽或氨基酸；
5、r2是叔丁基、异丁氧基、叔丁氧基、异丁基、异丙氧基、异丙基或乙氧基；且
6、r3是h或烷基硅烷基。
7、另一方面，本专利技术提供了一种肽合成的方法，包括使如式(i)所示的混合酸酐化合物与第二部分反应，所述第二部分是氨基酸或肽。所述方法可以是目标肽合成中的一步。本文描述的本专利技术的其他方面的实施例经必要修改后适用于本专利技术的该方面。
8、另一方面，本专利技术涉及如式(i)所示的化合物。本文描述的本专利技术的其他方面的实施例经必要修改后适用于本专利技术的该方面。
本文档来自技高网...【技术保护点】
1.一种制备目标肽的方法，包括使如式(I)所示的混合酸酐化合物与第二部分反应；所述第二部分为氨基酸或肽；
2.根据权利要求1所述的方法，其包括在碱存在下，使如式(II)所示的第一部分与如式(III)所示的活化剂反应来制备所述如式(I)所示的混合酸酐化合物；
3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中R3是H。
4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中R2是叔丁基或异丁氧基，优选叔丁基。
5.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中R2是叔丁基、异丁基或异丙基。
6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中R1是选自苯氧羰基(Cbz)、叔丁氧羰基(Boc)、4-甲氧基-2,3,6-三甲基苯磺酰基(Mtr)、9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)和2,2,2-三氯乙氧羰基(Troc)的保护基团；肽或氨基酸。
7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中R1是肽或氨基酸。
8.根据权利要求7所述的方法，其中R1是氨基酸。
9.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中R1氨基酸是阳离子氨基酸
10.根据权利要求9所述的方法，其中AA1是精氨酸。
11.根据权利要求2-10中任一项所述的方法，其进一步包括制备如式(II)所示的化合物，优选地其中R1是肽或氨基酸，并且所述方法包括将所述肽或氨基酸与三叔丁基-色氨酸(Tbt)残基偶联。
12.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述第二部分包含一个或多个保护基团和/或C端封端基团。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述C端封端基团如式-X-Y-Z所示，其中，
14.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述第二部分是包含AA3的氨基酸，或包含AA3作为N端氨基酸的肽，其中AA3是阳离子氨基酸。
15.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述第二部分是如式(IV)所示的化合物
16.根据权利要求14或权利要求15所述的方法，其中AA3是赖氨酸和/或精氨酸，优选精氨酸。
17.根据权利要求13-16中任一项所述的方法，其中X是未被取代的。
18.根据权利要求13-17中任一项所述的方法，其中Ra是C。
19.根据权利要求13-18中任一项所述的方法，其中Y是-Ra-Rb-且未被取代。
20.权利要求19的方法，其中Y是-CH2-CH2-。
21.根据权利要求13-20中任一项所述的方法，其中Z是苯基。
22.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述目标肽具有以下结构：
23.根据权利要求1或3-10中任一项所定义的如式(I)所示的化合物。
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种制备目标肽的方法，包括使如式(i)所示的混合酸酐化合物与第二部分反应；所述第二部分为氨基酸或肽；
2.根据权利要求1所述的方法，其包括在碱存在下，使如式(ii)所示的第一部分与如式(iii)所示的活化剂反应来制备所述如式(i)所示的混合酸酐化合物；
3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中r3是h。
4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中r2是叔丁基或异丁氧基，优选叔丁基。
5.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中r2是叔丁基、异丁基或异丙基。
6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中r1是选自苯氧羰基(cbz)、叔丁氧羰基(boc)、4-甲氧基-2,3,6-三甲基苯磺酰基(mtr)、9-芴基甲氧基羰基(fmoc)和2,2,2-三氯乙氧羰基(troc)的保护基团；肽或氨基酸。
7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中r1是肽或氨基酸。
8.根据权利要求7所述的方法，其中r1是氨基酸。
9.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中r1氨基酸是阳离子氨基酸aa1。
10.根据权利要求9所述的方法，其中aa1是精氨酸。
11.根据权利要求2-10中任一项所述的方法，其进一步包括制备如式(ii)所示的化合物，优选地其中r1是肽或氨基酸，并...
【专利技术属性】
技术研发人员：J·J·埃克斯廷，J·S·斯文森，S·博尔盖塞，F·马尔梅迪，M·鲍斯曼内，
申请(专利权)人：埃米考特公司，
类型：发明
国别省市：
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