【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本公开涉及抗her2单域抗体(sdab)及其变体，以及其在诊断或癌症治疗中的用途。所述抗her2-sdab通常可以直接或间接与感兴趣的化合物连接，和/或包含在嵌合抗原受体中，并用于癌细胞疗法，特别是细胞性癌症治疗。
技术介绍
1、her2，也称为erbb2(人)、原癌基因neu、或cd340(分化簇340)，是人表皮生长因子受体(her/egfr/erbb)家族的成员。her2的过表达与细胞增殖和肿瘤发生相关，并且发生在多种癌症中，例如在大约20％至30％的乳腺癌、约7％至34％的胃癌和约30％的唾液腺导管癌中。her2在多种其他人类癌症中进一步表达，例如卵巢癌、肺腺癌和侵袭性子宫癌(burstein hj.，her2阳性乳腺癌的独特性质，《新英格兰医学杂志》2005年；353:1652–1654；ruschoff j等人，胃癌中的her2检测：一种实用方法，《现代病理学》2012年；25:637–650；meza-junco j、au hj、sawyer mb，曲妥珠单抗治疗晚期胃癌的严格评价，《癌症管理与研究》2011年；3:57–64；chiosea si等人，顶浆分泌型唾液腺导管癌的分子表征，《美国外科病理学杂志》2015年；39:744–752(burstein hj.the distinctive nature of her2-positive breast cancers,n engl j med.2005；353:1652–1654；ruschoff jet al.,her2testing in gastric
2、过继转移嵌合抗原受体t细胞(car-t)疗法是一种值得注意的潜在免疫疗法，在临床试验中取得了一系列引人注目的成功，显示出治疗恶性血液病的广阔前景。不幸的是，car-t细胞疗法在治疗恶性血液病方面的突破仍然没有在实体瘤中得到很好的复制(y.guo,y等人，嵌合抗原受体修饰的t细胞用于实体瘤：挑战与前景，《免疫学研究杂志》2016年；j.li等人，嵌合抗原受体t细胞(car-t)免疫疗法用于实体瘤：经验教训和前进策略《血液学与肿瘤学杂志》11(2018年)，p.22(y.guo,y et al.,chimeric antigen receptor-modified t cells for solid tumors:challenges and prospects,jimmunol res,2016；j.li et al.,chimeric antigen receptor t cell(car-t)immunotherapy for solidtumors:lessons learned and strategies for moving forward；j hematol oncol,11(2018),p.22))。此外，主要用于嵌合抗原受体设计的scfv表现出许多可能对car-t的治疗效果产生负面影响的特征。事实上，scfv的显著特征是表达和稳定性较差，并且易于解折叠和聚集。
3、因此，仍然需要不断改进和丰富当前的肿瘤学治疗工具，不仅要涵盖患者概况的多样性，而且涵盖肿瘤的显著变异性。这对于与her2过表达相关的侵袭性肿瘤特别重要。
技术实现思路
1、本申请现提供以高亲和力特异性结合her2的合成人源化单域抗体。
2、这些单域抗体(single domain antibodies，sdab)已被证明特别是在实体瘤中(i)积聚和(ii)表现出高细胞毒性。由于体积小且在实体瘤中的渗透能力强，这些抗体进一步成为肿瘤检测和监测的重要诊断工具。
3、此外，本公开提供了新本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种针对HER2的人源化合成单域抗体(hssdAb)，其中所述HER2-sdAb具有下式FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4，并且其中所述CDR选自：
2.一种针对HER2的人源化合成单域抗体(hssdAb)，所述人源化合成单域抗体具有：
3.根据权利要求1至2中任一项所述的人源化抗HER2 sdAb，所述人源化抗HER2 sdAb直接或间接、共价或非共价地连接到选自核酸、多肽或蛋白质、病毒、毒素和化学实体的感兴趣的化合物，
4.根据权利要求1至3中任一项所述的HER sdAb，所述HER sdAb融合到免疫球蛋白结构域融合，任选地，所述HER sdAb融合到Fc结构域。
5.一种多价结合化合物，所述多价结合化合物包含由权利要求1至4中任一项所定义的HER sdAb组成的至少第一sdAb，并且包含针对选自多肽、蛋白质或小分子的抗原的至少第二抗原结合化合物，
6.一种嵌合抗原受体(CAR)，所述嵌合抗原受体包含：
7.根据权利要求5所述的多价结合化合物或根据权利要求6所述的CAR，其
8.根据权利要求6或7中任一项所述的CAR，其中，所述跨膜结构域选自CD8、CD28、DAP10和DAP12，并且所述胞内结构域包含源自选自CD3zeta链胞内结构域、CD28胞内结构域、4-1BB胞内结构域、DAP10胞内结构域或DAP12胞内结构域的组的一个或多个结构域；任选地其中：
9.一种分离的核酸，所述核酸包含编码根据权利要求1至8中任一项所述的人源化抗HER2sdAb、多价结合化合物或CAR的核酸序列。
10.一种载体，所述载体包含根据权利要求9所述的核酸。
11.一种宿主细胞，所述宿主细胞包含根据权利要求9所述的核酸或根据权利要求10所述的载体。
12.一种分离的细胞或细胞群，所述细胞或细胞群表达根据权利要求1至8中任一项所述的人源化抗HER2SdAb、多价结合化合物或CAR；
13.根据权利要求1至8中任一项所述的人源化抗HER2SdAb、CAR、核酸、载体、宿主细胞、分离的细胞或细胞群，用于治疗，
14.权利要求3中所限定的人源化抗HER2SdAb用于检测或监测HER2介导的癌症的用途。
15.一种用于诊断或监测受试者中HER2介导的癌症的体外或离体方法，所述方法包括以下步骤：
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种针对her2的人源化合成单域抗体(hssdab)，其中所述her2-sdab具有下式fr1-cdr1-fr2-cdr2-fr3-cdr3-fr4，并且其中所述cdr选自：
2.一种针对her2的人源化合成单域抗体(hssdab)，所述人源化合成单域抗体具有：
3.根据权利要求1至2中任一项所述的人源化抗her2 sdab，所述人源化抗her2 sdab直接或间接、共价或非共价地连接到选自核酸、多肽或蛋白质、病毒、毒素和化学实体的感兴趣的化合物，
4.根据权利要求1至3中任一项所述的her sdab，所述her sdab融合到免疫球蛋白结构域融合，任选地，所述her sdab融合到fc结构域。
5.一种多价结合化合物，所述多价结合化合物包含由权利要求1至4中任一项所定义的her sdab组成的至少第一sdab，并且包含针对选自多肽、蛋白质或小分子的抗原的至少第二抗原结合化合物，
6.一种嵌合抗原受体(car)，所述嵌合抗原受体包含：
7.根据权利要求5所述的多价结合化合物或根据权利要求6所述的car，其中，所述第二抗原选自由除her2之外的典型抗原所组成的组中，所述抗原可以选自psma、psca、bcma、cs1、gpc3、cspg4、egfr、her3、ca125、cd123、5t4、il-13r、cd2、cd3、cd16(fcγriii)、cd19、cd20、cd22、cd33、cd23、l1 cam、muc16、ror1、slamf7、ckit、cd38、cd53、cd71、cd74、cd92、cd100、cd123、cd138、cd146(muc18)、cd148、cd150、cd200、cd261、cd262、cd362、ror1、间皮素、cd3...
【专利技术属性】
技术研发人员：F·佩雷，S·穆泰尔，Z·戈维亚，
申请(专利权)人：居里研究所，
类型：发明
国别省市：
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