包含硅酮的抗微生物制剂制造技术

本发明专利技术提供了一种包含硅酮基质的受控释放制剂，所述硅酮基质包含式(I)的化合物：AA

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含硅酮的抗微生物制剂
[0001]本专利技术涉及抗微生物制剂，特别是包含硅酮和抗微生物小分子肽或类似肽的分子的制剂。这些制剂可用于抗微生物制品中或用作抗微生物制品，诸如伤口敷料、隐形眼镜和其他医疗器械，诸如植入物，或用作医用粘合剂和粘合贴剂。
[0002]硅酮弹性体也称为聚硅氧烷弹性体，是一类柔性、轻质、热稳定和耐化学性聚合物。由于其有利性质，硅酮弹性体具有广泛的用途，包括在医疗器械中，诸如导管和植入物，例如在乳房植入物中。硅酮弹性体也用作医用粘合剂和伤口敷料。硅酮水凝胶用于隐形眼镜中。
[0003]诸如导管、骨科器械和其他植入物等医疗器械的使用已日益增加。尽管器械设计和外科手术有所改善，但与此类医疗器械相关的感染仍是主要问题。常规抗生素治疗通常由于实际感染部位和感染部位周围区域的抗生素水平低而失败。引入的生物材料/器械上存在的生物膜会损害抗生素治疗的功效，而耐药菌株的存在也会损害抗生素治疗的功效。
[0004]由于抗微生物肽(AMP)对广谱浮游细菌和生物膜(包括抗生素抗性菌株)具有活性，因此他们是作为新抗微生物剂的前景斐然的候选物。此外，由于细菌的作用模式(包括脂膜的破坏，而不是作用于蛋白质靶)，细菌不太可能对这些快速作用的肽产生抗性。
[0005]Mishra等人，J.Mater.Chem.B,2014,2,1706
‑
1716公开了涂有AMP Lasioglossin
‑
III的硅酮导管。在该研究中，AMP共价固定在硅胶导管表面。经处理的导管防止大肠杆菌和粪肠球菌的生物膜生长，并且当浸没在磷酸盐缓冲盐水和合成尿中4天时显示出抗微生物活性。
[0006]然而，仍然需要可用于医疗器械的替代制剂，其可用于提供抗微生物剂的受控释放以及限制器械本身的定殖。为了提供抗微生物活性，在制剂的制备期间，AMP还必须不被热降解或以其他方式降解。尽管硅酮在医疗器械中用途广泛，但不能认为抗微生物肽或类似肽的分子可以以提供抗微生物肽的受控释放以及限制器械本身定殖的方式与硅酮基质组合。无法直接将肽配制到可提供受控释放的基质中，与其他类型的药物相比，肽通常溶解性差，并且通常在将肽共混至硅酮基质中所需的温度下降解。
[0007]本专利技术人已经能够制备可用于提供活性抗微生物剂的受控释放的制剂，即，抗微生物剂是可浸出的并且可抑制周围环境中的细菌生长。抗微生物剂还用于控制制剂内和制剂表面上的微生物生长。
[0008]因此，在一个方面，本专利技术提供了一种包含硅酮基质(或由硅酮基质组成)的受控释放制剂，所述硅酮基质包含式(I)的化合物
[0009]AA
‑
AA
‑
AA
‑
X
‑
Y
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
(I)
[0010]其中，以任意顺序，所述AA(氨基酸)部分中的2个是阳离子氨基酸，优选赖氨酸或精氨酸，但可以是组氨酸或在pH 7.0携带正电荷的任何非遗传编码或修饰的氨基酸，并且所述AA中的1个是具有大亲脂性R基团的氨基酸，所述R基团具有14至27个非氢原子并且优选含有2个或更多个、例如2或3个可稠合或连接的环状基团，这些环状基团通常包含5或6个非氢原子，优选6个非氢原子(在稠合环的情况下，非氢原子当然可以共享)；
[0011]X是N原子，其可以被支链或非支链的C1‑
C
10
烷基或芳基(例如甲基、乙基或苯基)取
代，但优选不被支链或非支链的C1‑
C
10
烷基或芳基(例如甲基、乙基或苯基)取代，并且该基团可以包含至多2个选自N、O和S的杂原子；以及
[0012]Y选自R1‑
R2‑
R3、
[0013]R1‑
R2‑
R2‑
R3、R2‑
R2‑
R1‑
R3、R1‑
R3和R4[0014]其中：
[0015]R1是C、O、S或N，优选C；
[0016]R2是C；
[0017]R1和R2各自可以被C1‑
C4烷基取代或未被取代，优选Y是
‑
R1‑
R2‑
R3(其中R1优选是C)并且优选该基团不被取代，但Y是
‑
R1‑
R2‑
R2‑
R3或R2‑
R2‑
R1‑
R3时，则优选R1和R2中的一个或更多个被取代；
[0018]R3是包含1至3个环状基团的基团，所述环状基团各自具有5或6个非氢原子(优选全部为C原子，但可选地还含有N、O或S)，所述环状基团中的2个或更多个可为稠合的；环中的一个或更多个可被取代并且这些取代可包括(但通常不会包括)极性基团、合适的取代基，包括卤素，优选溴或氟以及C1‑
C4烷基；R3包含最多15个非氢原子，优选5至12个，最优选为苯基；以及
[0019]R4是具有2至20个非氢原子的脂族部分，优选这些是碳原子，但可以并入氧、氮或硫原子，优选R4包含3至10个、最优选3至6个非氢原子，并且该部分可以是直链、支链或环状的。如果R4基团包含环状基团，则其优选直接连接至X的氮原子。
[0020]优选的化合物并入直链或支链的R4基团，特别是直链或支链的烷基，包括乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基及其异构体、己基及其异构体等；特别优选丙基、异丙基、丁基和异丁基。
[0021]在一些实施方案中，R4是具有6至16个非氢原子的脂族部分(优选烷基基团)，优选这些是碳原子，但可以并入氧、氮或硫原子，并且所述部分可以是直链、支链或环状的。
[0022]一些优选的实施方案中，R4是异丙基基团。
[0023]在包含环状基团的R4基团中，优选其中R4是环己基或环戊基的分子。
[0024]可提供阳离子氨基酸的合适的非遗传编码氨基酸和修饰氨基酸包括赖氨酸、精氨酸和组氨酸的类似物，诸如高赖氨酸、鸟氨酸、二氨基丁酸、二氨基庚二酸、二氨基丙酸和高精氨酸以及三甲基赖氨酸和三甲基鸟氨酸、4
‑
氨基哌啶
‑4‑
羧酸、4
‑
氨基
‑1‑
甲脒哌啶
‑4‑
羧酸和4
‑
胍基苯丙氨酸。
[0025]AA的大亲脂性R基团可含有杂原子，诸如O、N或S，通常存在不超过一个杂原子，优选其为氮。该R基团优选具有不超过2个极性基团，更优选没有极性基团或具有一个极性基团，最优选没有极性基团。
[0026]优选为肽的化合物优选具有式(II)
[0027]AA1‑
AA2‑
AA1‑
X
‑
Y
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
(II)
[0028]其中：
[0029]AA1是阳离子氨基酸，优选赖氨酸或精氨酸，但可以是组氨酸或在pH 7.0带有正电荷的任何非遗传编码或修饰的氨基酸；本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种包含硅酮基质的受控释放制剂，所述硅酮基质包含式(I)的化合物AA
‑
AA
‑
AA
‑
X
‑
Y
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(I)其中，以任意顺序，所述AA(氨基酸)部分中的2个是阳离子氨基酸，并且所述AA中的1个是具有亲脂性R基团的氨基酸，所述R基团具有14至27个非氢原子；X是N原子，其可以被支链或非支链的C1‑
C
10
烷基或芳基基团取代，所述基团可以包含至多2个选自N、O和S的杂原子；以及Y选自R1‑
R2‑
R3、R1‑
R2‑
R2‑
R3、R2‑
R2‑
R1‑
R3、R1‑
R3和R4其中：R1是C、O、S或N，R2是C；R1和R2各自可以被C1‑
C4烷基基团取代或未被取代；R3是包含1至3个环状基团的基团，所述环状基团各自具有5或6个非氢原子，所述环状基团中的2个或更多个可为稠合的，并且所述环状基团中的一个或更多个可被取代；R3包含最多15个非氢原子；以及R4是具有2至20个非氢原子的脂族部分，所述部分是直链、支链或环状的。2.根据权利要求1所述的制剂，其中，所述化合物是肽。3.根据权利要求1或2所述的制剂，其中，所述阳离子氨基酸是精氨酸和/或赖氨酸。4.根据权利要求1至3中任一项所述的制剂，其中，所述具有亲脂性R基团的氨基酸选自三丁基色氨酸(Tbt)或联苯基丙氨酸衍生物，所述联苯基丙氨酸衍生物选自Phe(4
‑
(2
‑
萘基))、Phe(4
‑
(1
‑
萘基))、Bip(4
‑
n
‑
Bu)、Bip(4
‑
Ph)或Bip(4
‑
T
‑
Bu)。5.根据权利要求1至4中任一项所述的制剂，其中，所述化合物是式(II)的化合物AA1‑
AA2‑
AA1‑
X
‑
Y
ꢀꢀꢀꢀ
(II)其中：AA1是阳离子氨基酸；AA2是具有亲脂性R基团的氨基酸，所述R基团具...

【专利技术属性】
技术研发人员：安德烈亚斯，
申请(专利权)人：埃米考特公司，
类型：发明
国别省市：