【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本文提供茚化合物及其药物组合物。本文还提供其用于治疗、预防或缓解纤维化疾病一种或多种症状的方法。
技术介绍
1、纤维化是细胞外基质成分在器官或组织中的积累，改变其结构并导致正常功能的损坏，并且在多数情况下，最终导致器官衰竭和死亡。参见hernandez-gea等人,annu.rev.pathol.2011,6,425-456；makarev等人.,cell cycle 2016,15,1667-1673)。纤维化几乎可以发生在任何器官或组织中，并与多种疾病有关，在发达国家造成多达45％的死亡。参见mehal等人,nat.med.2011,17,552-553；makarev等人,cell cycle 2016,15,1667-1673。
技术实现思路
1、本文提供式(i)所示的化合物：
2、
3、或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其医药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药等；其中：
4、r1为(a)氢、氘、氰基、卤基或硝基；或(b)c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10环烷基、c6-14芳基、c7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；
5、r2为–c(o)or2a、–c(o)nr2br2c、–c(o)nr2bor2c或杂芳基；其中r2a，r2b和r2c可各自独立地为氢、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10环烷
6、r3，r4，r5和r6可各自独立地是(a)氢、氘、氰基、卤基或硝基；(b)c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10环烷基、c6-14芳基、c7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(c)–c(o)r1a、–c(o)or1a、–c(o)nr1br1c、–c(nr1a)nr1br1c、–or1a、–oc(o)r1a、–oc(o)or1a、–oc(o)nr1br1c、–oc(nr1a)nr1br1c、–os(o)r1a、–os(o)2r1a、–os(o)nr1br1c、–os(o)2nr1br1c、–nr1br1c、–nr1ac(o)r1d、–nr1ac(o)or1d、–nr1ac(o)nr1br1c、–nr1ac(nr1d)nr1br1c、–nr1as(o)r1d、–nr1as(o)2r1d、–nr1as(o)nr1br1c、–nr1as(o)2nr1br1c、–sr1a、–s(o)r1a、–s(o)2r1a、–s(o)nr1br1c或–s(o)2nr1br1c；
7、ra为c6-14亚芳基或亚杂芳基；
8、rb和x为(i)、(ii)、(iii)或(iv)：
9、(i)x为键、–o–、–s–、–s(o)–或–s(o)2–；且
10、rb为c3-10环烷基或杂环基；
11、(ii)x为–o–、–s–、–s(o)–或–s(o)2–；且
12、rb为c6-14芳基或杂芳基；
13、(iii)x为–n(rx)–；
14、rb为c6-14芳基或杂芳基；且
15、rx为氢、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10环烷基、c6-14芳基、
16、c7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或
17、(iv)x为–n(rx)–；且
18、rb和rx连同其连接的n原子一起形成杂芳基或杂环基；
19、l为c1-6亚烷基、c2-6亚烯基、c3-10亚环烷基或亚杂环基；且
20、r1a、r1b、r1c和r1d可各自独立地为氢、氘、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10环烷基、c6-14芳基、c7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或r1a和r1c连同其连接的n原子一起形成杂环基；或r1b和r1c连同其连接的n原子一起形成杂环基；
21、其中烷基、亚烷基、烯基、亚烯基、炔基、环烷基、亚环烷基、芳基、亚芳基、芳烷基、杂芳基、亚杂芳基、杂环基和亚杂环基可各自任选地经一个或多个，在一种实施方式中经一个、两个、三个或四个取代基q取代，其中q各自独立地选自：(a)氘、氰基、卤基、硝基和氧亚基；(b)c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10环烷基、c6-14芳基、c7-15芳烷基、杂芳基和杂环基，其各自可进一步任选地经一个或多个，在一种实施方式中经一个、两个、三个或四个取代基qa取代；和(c)–c(o)ra、–c(o)ora、–c(o)nrbrc、–c(o)sra、–c(nra)nrbrc、–c(s)ra、–c(s)ora、–c(s)nrbrc、–ora、–oc(o)ra、–oc(o)ora、–oc(o)nrbrc、–oc(o)sra、–oc(nra)nrbrc、–oc(s)ra、–oc(s)ora、–oc(s)nrbrc、–os(o)ra、–os(o)2ra、–os(o)nrbrc、–os(o)2nrbrc、–nrbrc、–nrac(o)rd、–nrac(o)ord、–nrac(o)nrbrc、–nrac(o)srd、–nrac(nrd)nrbrc、–nrac(s)rd、–nrac(s)ord、–nrac(s)nrbrc、–nras(o)rd、–nras(o)2rd、–nras(o)nrbrc、–nras(o)2nrbrc、–sra、–s(o)ra、–s(o)2ra、–s(o)nrbrc和–s(o)2nrbrc，其中ra、rb、rc和rd可各自独立地为(i)氢或氘；(ii)c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10环烷基、c6-14芳基、c7-15芳烷基、杂芳基或杂环基，其各自可任选地经一个或多个，在一种实施方式中经一个、两个、三个或四个取代基qa取代；或(iii)rb和rc连同其连接的n原子一起形成任选地经一个或多个，在一种实施方式中经一个、两个、三个或四个取代基qa取代的杂环基；
22、其中qa各自独立地选自：(a)氘、氰基、卤基、硝基和氧亚基；(b)c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10环烷基、c6-14芳基、c7-15芳烷基、杂芳基和杂环基；和(c)–c(o)re、–c(o)ore、–c(o)nrfrg、–c(o)sre、–c(nre)nrfrg、–c(s)re、–c(s)ore、–c(s)nrfrg、–ore、–oc(o)re、–oc(o)ore、–oc(o)nrfrg、–oc(o)sre、–oc(nre)nrfrg、–oc(s)re、–oc(s)ore、–oc(s)nrfrg、–os(o)re、–os(o)2re、–os(o)nrfrg、–os(o)2nrfrg、–nrfrg、–nrec(o)rh、–nrec(o)orf、–nrec(o)nrfrg、–nrec(o)srf、–nrec(nrh)nrfrg、–nrec(s)rh、–nrec(s)orf、本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种式(I)的化合物：
2.一种式(I)的化合物：
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中RA为C6-14亚杂芳基，其任选地经一个或多个取代基Q取代。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中RA为苯-1,2-二基、苯-1,3-二基或苯-1,4-二基，其各自任选地经一个或多个取代基Q取代。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中RA为苯-1,2-二基、苯-1,3-二基、苯-1,4-二基、4-氟苯-1,2-二基、4-氟苯-1,3-二基、5-甲基苯-1,3-二基、5-甲氧基苯-1,3-二基、2-甲基苯-1,4-二基或2-三氟甲基苯-1,4-二基。
6.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中RA为双环C9-14亚芳基，其任选地经一个或多个取代基Q取代。
7.根据权利要求1至3和6中任一项所述的化合物，RA为萘-1,4-二基或5,6,7,8-四氢萘-1,4-二基，其各自任选地经一个或多个取代基Q取代。
8.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其具有式(IV)的结构：>
9.根据权利要求8，其具有式(VI)的结构：
10.根据权利要求8，其具有式(VII)的结构：
11.根据权利要求8，其具有式(VIII)的结构：
12.根据权利要求8，其具有式(IX)的结构：
13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中R1为氢或任选地经一个、两个或三个取代基Q取代的C1-6烷基。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物，其中R1为氢、甲基、异丙基或苄基。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中R1为甲基。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中R2为–C(O)OR2a、–C(O)NR2bR2c、–C(O)N(R2b)OR2c或任选地经一个、两个或三个取代基Q取代的杂芳基。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物，其中R2为–C(O)OH、–C(O)NHOH、–C(O)N(C1-6烷基)OH、–C(O)NHOC1-6烷基、–C(O)N(C1-6烷基)OC1-6烷基或杂芳基，其中烷基和杂芳基各自任选地经一个、两个或三个取代基Q取代。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物，其中R2为–C(O)OH、–C(O)NHOH、–C(O)N(Me)OH、–C(O)NHOMe、–C(O)N(Me)OMe或四唑基。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物，其中R2为–C(O)OH。
20.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物，其中R2为–C(O)N(Me)OH、–C(O)NHOMe或–C(O)N(Me)OMe。
21.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物，其中R3为氢、卤基、C1-6烷基或–OR1a，其中烷基任选地经一个、两个或三个取代基Q取代。
22.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物，其中R3为氢、卤基、C1-6烷基或–OC1-6烷基，其中烷基各自任选地经一个、两个或三个取代基Q取代。
23.根据权利要求1至22中任一项所述的化合物，其中R3为氢、氟或甲氧基。
24.根据权利要求1至23中任一项所述的化合物，其中R3为氢。
25.根据权利要求1至24中任一项所述的化合物，其中R4为氢、卤基、C1-6烷基或–OR1a，其中烷基任选地经一个、两个或三个取代基Q取代。
26.根据权利要求1至25中任一项所述的化合物，其中R4为氢、卤基、C1-6烷基或–OC1-6烷基，其中烷基各自任选地经一个、两个或三个取代基Q取代。
27.根据权利要求1至26中任一项所述的化合物，其中R4为氢、氟、丁基、三氟甲基或甲氧基。
28.根据权利要求1至27中任一项所述的化合物，其中R4为氟。
29.根据权利要求1至28中任一项所述的化合物，其中R5为氢、卤基、C1-6烷基或–OR1a，其中烷基任选地经一个、两个或三个取代基Q取代。
30.根据权利要求1至29中任一项所述的化合物，其中R5为氢、卤基、C1-6烷基或–OC1-6烷基，其中烷基各自任选地经一个、两个或三个取代基Q取代。
31.根据权利要求1至30中任一项所述的化合物，其中R5为氢、氟、三氟甲基或甲氧基。
32.根据权利要求1至31中任一项所述的化合物，其中R5为氢。
33.根据权利要求1至32中任一项所述的化合物，其中R6为氢、卤基、...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种式(i)的化合物：
2.一种式(i)的化合物：
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中ra为c6-14亚杂芳基，其任选地经一个或多个取代基q取代。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中ra为苯-1,2-二基、苯-1,3-二基或苯-1,4-二基，其各自任选地经一个或多个取代基q取代。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中ra为苯-1,2-二基、苯-1,3-二基、苯-1,4-二基、4-氟苯-1,2-二基、4-氟苯-1,3-二基、5-甲基苯-1,3-二基、5-甲氧基苯-1,3-二基、2-甲基苯-1,4-二基或2-三氟甲基苯-1,4-二基。
6.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中ra为双环c9-14亚芳基，其任选地经一个或多个取代基q取代。
7.根据权利要求1至3和6中任一项所述的化合物，ra为萘-1,4-二基或5,6,7,8-四氢萘-1,4-二基，其各自任选地经一个或多个取代基q取代。
8.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其具有式(iv)的结构：
9.根据权利要求8，其具有式(vi)的结构：
10.根据权利要求8，其具有式(vii)的结构：
11.根据权利要求8，其具有式(viii)的结构：
12.根据权利要求8，其具有式(ix)的结构：
13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中r1为氢或任选地经一个、两个或三个取代基q取代的c1-6烷基。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物，其中r1为氢、甲基、异丙基或苄基。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中r1为甲基。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中r2为–c(o)or2a、–c(o)nr2br2c、–c(o)n(r2b)or2c或任选地经一个、两个或三个取代基q取代的杂芳基。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物，其中r2为–c(o)oh、–c(o)nhoh、–c(o)n(c1-6烷基)oh、–c(o)nhoc1-6烷基、–c(o)n(c1-6烷基)oc1-6烷基或杂芳基，其中烷基和杂芳基各自任选地经一个、两个或三个取代基q取代。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物，其中r2为–c(o)oh、–c(o)nhoh、–c(o)n(me)oh、–c(o)nhome、–c(o)n(me)ome或四唑基。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物，其中r2为–c(o)oh。
20.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物，其中r2为–c(o)n(me)oh、–c(o)nhome或–c(o)n(me)ome。
21.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物，其中r3为氢、卤基、c1-6烷基或–or1a，其中烷基任选地经一个、两个或三个取代基q取代。
22.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物，其中r3为氢、卤基、c1-6烷基或–oc1-6烷基，其中烷基各自任选地经一个、两个或三个取代基q取代。
23.根据权利要求1至22中任一项所述的化合物，其中r3为氢、氟或甲氧基。
24.根据权利要求1至23中任一项所述的化合物，其中r3为氢。
25.根据权利要求1至24中任一项所述的化合物，其中r4为氢、卤基、c1-6烷基或–or1a，其中烷基任选地经一个、两个或三个取代基q取代。
26.根据权利要求1至25中任一项所述的化合物，其中r4为氢、卤基、c1-6烷基或–oc1-6烷基，其中烷基各自任选地经一个、两个或三个取代基q取代。
27.根据权利要求1至26中任一项所述的化合物，其中r4为氢、氟、丁基、三氟甲基或甲氧基。
28.根据权利要求1至27中任一项所述的化合物，其中r4为氟。
29.根据权利要求1至28中任一项所述的化合物，其中r5为氢、卤基、c1-6烷基或–or1a，其中烷基任选地经一个、两个或三个取代基q取代。
30.根据权利要求1至29中任一项所述的化合物，其中r5为氢、卤基、c1-6烷基或–oc1-6烷基，其中烷基各自任选地经一个、两个或三个取代基q取代。
31.根据权利要求1至30中任一项所述的化合物，其中r5为氢、氟、三氟甲基或甲氧基。
32.根据权利要求1至31中任一项所述的化合物，其中r5为氢。
33.根据权利要求1至32中任一项所述的化合物，其中r6为氢、卤基、c1-6烷基或–or1a，其中烷基任选地经一个、两个或三个取代基q取代。
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【专利技术属性】
技术研发人员：苏迎，陈梓文，王海山，
申请(专利权)人：藤济厦门生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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