【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及sco-101的改进晶型、其制备方法和用途。此外，本专利技术涉及可转化为sco-101的改进晶型的sco-101中间晶型。
技术介绍
1、癌症是我们社会的压倒性负担，2019年诊断出约1800万新癌症病例。尽管引入了许多新的治疗方式/选择，但对所应用的治疗的从头耐药或获得性耐药仍然是癌症死亡的主要原因。
2、化合物sco-101，也称为ns3728，首次描述于wo 2000/24707中。sco-101后来被证明是一系列抗癌药物的有效增强剂，目前正在开发用于癌症联合疗法，特别是用于治疗耐药性癌症。wo 2017/198700描述了sco-101及其在治疗癌症的联合疗法中的用途。
3、一系列取代的二苯基脲，包括sco-101，可以如wo 2000/24707中所述通过混合可溶于甲苯的合适起始材料来制备，其中sco-101在形成时沉淀。使用wo 2000/24707的条件在甲苯中制备的sco-101是结晶的。
技术实现思路
1、本专利技术人发现，如wo 2000/24707中制备的sco-101的多晶型物不是热力学稳定的形式，而是吸湿的亚稳态多晶型物。如wo 2000/24707中制备的sco-101的多晶型在本文中称为晶型ii。此外，sco-101已被证明很容易形成溶剂化物，并且存在多种多晶型物。因此，从药物开发和患者安全的角度来看，需要获得更稳定的、不含溶剂化物(无水)的晶型。此外，期望提供可转化为所需热力学稳定形式(本文称为晶型i)的亚稳定形
2、在第一方面，提供了sco-101的晶型i：
3、
4、当使用cu kα辐射测量时，在x射线粉末衍射(xrpd)衍射图中，至少表现出在2θ(theta)角处的峰最大值：19.0±0.2、21.2±0.2和23.4±0.2。
5、在第二方面，提供了sco-101的晶型iii：
6、
7、当使用cu kα辐射测量时，在x射线粉末衍射(xrpd)衍射图中，至少表现出在2θ角处的峰最大值：11.1±0.2、21.7±0.2和23.3±0.2。
8、在第三方面，提供了sco-101的晶型iv：
9、
10、当使用cu kα辐射测量时，在x射线粉末衍射(xrpd)衍射图中，至少表现出在2θ角处的峰最大值：22.6±0.2、23.4±0.2和23.7±0.2。
11、在第四方面，提供了sco-101的无定形形式：
12、
13、当使用cu kα辐射测量时，在x射线粉末衍射(xrpd)衍射图中，在0到40之间的2θ角处没有表现出峰最大值。
14、第五方面，提供了sco-101异丙醇溶剂化物的晶型v：异丙醇(sco-101异丙醇溶剂化物)，当使用cu kα辐射测量时，在x射线粉末衍射(xrpd)衍射图中，至少表现出在2θ角处的峰最大值：9.4±0.2、21.1±0.2和22.2±0.2。
15、在第六方面，提供了用于制备如本文所限定的sco-101的晶型i的方法，该方法包括以下连续步骤：
16、a)在第一预定温度下将sco-101溶解在一种或多种极性非质子溶剂中；
17、b)在第一预定时间段内将一种或多种极性质子溶剂添加至所述一种或多种极性非质子溶剂中以提供sco-101的晶型i；以及
18、c)分离sco-101的晶型i。
19、在第七方面，提供了用于制备如本文所限定的sco-101的晶型iii的方法，该方法包括以下连续步骤：
20、a)将sco-101与一种或多种极性质子溶剂例如甲醇混合以提供混合物；
21、b)执行一个或多个温度循环，其中所述温度在第四预定温度和第五预定温度之间循环，其中所述第四预定温度高于所述第五预定温度；
22、c)从混合物中分离如本文所限定的sco-101的晶型iii。
23、在第八方面，提供了用于制备如本文所限定的sco-101的晶型iv的方法，该方法包括以下连续步骤：
24、a)提供如本文所限定的sco-101的晶型iii；
25、b)将所述sco-101的晶型iii在30℃至60℃下储存至少24小时，从而制备所述sco-101的晶型iv。
26、在第九方面，提供了用于从亚稳态形式制备本文定义的sco-101的晶型i的方法，包括:
27、a)提供亚稳态形式，其为sco-101的晶型或无定形形式；
28、b)将所述亚稳态形式与本文所限定的sco-101的晶型i在溶剂混合物中混合：i)一种或多种极性非质子溶剂，以及ii)一种或多种极性质子溶剂或一种或多种非极性溶剂；
29、c)在第六预定温度下搅拌所述溶剂混合物至少1小时，从而提供所述sco-101的晶型i。
30、在第十方面，提供了sco-101的晶型i:
31、
32、可通过本文限定的用于制备sco-101的晶型i的方法获得。
33、在第十一方面，提供了药物组合物，其包含如本文所限定的sco-101的晶型i；以及一种或多种药学上可接受的佐剂、赋形剂、载体、缓冲剂和/或稀释剂。
34、在第十二方面，提供了治疗患有癌症的患者的方法，其包括向患者施用：本文限定的sco-101的晶型i或本文定义的药物组合物；以及抗癌剂。
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1.SCO-101的晶型I：
2.根据前述权利要求中的任一项所述的晶型I，其中当使用Cu Kα辐射测量时，在X射线粉末衍射(XRPD)衍射图中，所述晶型I至少表现出在2θ角处的峰极大值：13.9±0.2、19.0±0.2、19.9±0.2和21.2±0.2。
3.根据前述权利要求中的任一项所述的晶型I，其中当使用Cu Kα辐射测量时，在X射线粉末衍射(XRPD)衍射图中，所述晶型I至少在2θ角处呈现峰最大值：13.9±0.2、19.0±0.2、19.9±0.2、21.2±0.2和23.4±0.2。
4.根据前述权利要求中的任一项所述的晶型I，其中当使用Cu Kα辐射测量时，在X射线粉末衍射(XRPD)衍射图中，所述晶型I至少表现出在2θ角处的峰最大值：13.9±0.2、19.0±0.2、19.9±0.2、21.2±0.2、23.4±0.2、26.9±0.2。
5.根据前述权利要求中的任一项所述的晶型I，其中当使用Cu Kα辐射测量时，在X射线粉末衍射(XRPD)衍射图中，所述晶型I至少表现出在2θ角处的峰最大值：12.0±0.2、1
6.根据前述权利要求中的任一项所述的晶型I，其中当使用Cu Kα辐射测量时，在X射线粉末衍射(XRPD)衍射图中，所述晶型I至少表现出在2θ角处的峰最大值：12.0±0.2、13.9±0.2、19.0±0.2、19.9±0.2、21.2±0.2、23.4±0.2、26.9±0.2和27.4±0.2。
7.根据前述权利要求中的任一项所述的晶型I，其中当使用Cu Kα辐射测量时，在X射线粉末衍射(XRPD)衍射图中，所述晶型I至少表现出在2θ角处的峰最大值：12.0±0.2、13.9±0.2、19.0±0.2、19.9±0.2、20.4±0.2、21.2±0.2、23.4±0.2、26.9±0.2和27.4±0.2。
8.根据前述权利要求中的任一项所述的晶型I，其中当使用Cu Kα辐射测量时，在X射线粉末衍射(XRPD)衍射图中，所述晶型I至少表现出在2θ角处的峰最大值：12.0±0.2、13.9±0.2、19.0±0.2、19.9±0.2、20.4±0.2、21.2±0.2、23.2±0.2、23.4±0.2、26.9±0.2和27.4±0.2。
9.根据前述权利要求中的任一项所述的晶型I，其中当使用Cu Kα辐射测量时，所述晶型I表现出根据图1A的XRPD衍射图。
10.根据前述权利要求中的任一项所述的晶型I，其中所述晶型I在差示扫描量热法(DSC)中使用10℃/分钟的加热速率表现出218至226℃的起始温度，例如219至224℃，例如220至222℃，例如221℃。
11.根据前述权利要求中的任一项所述的晶型I，其中所述晶型I在差示扫描量热法(DSC)中使用10℃/分钟的加热速率表现出221℃的起始温度。
12.根据前述权利要求中的任一项所述的晶型I，其中所述晶型I在差示扫描量热法(DSC)中使用10℃/分钟的加热速率表现出224℃至234℃的峰值温度，例如225至233℃，例如226至232℃，例如227至231℃，例如228至230℃，例如229℃。
13.根据前述权利要求中的任一项所述的晶型I，其中所述晶型I在差示扫描量热法(DSC)中使用10℃/分钟的加热速率表现出229℃的峰值温度。
14.SCO-101的晶型III：
15.根据权利要求14所述的晶型III，其中当使用Cu Kα辐射测量时，在X射线粉末衍射(XRPD)衍射图中，所述晶型III至少表现出在2θ角处的峰最大值：11.1±0.2、21.7±0.2、23.3±0.2和26.2±0.2。
16.根据权利要求14-15中的任一项所述的晶型III，其中当使用Cu Kα辐射测量时，在X射线粉末衍射(XRPD)衍射图中，所述晶型III至少表现出在2θ角处的峰最大值：11.1±0.2、19.9±0.2、21.7±0.2、23.3±0.2和26.2±0.2。
17.根据权利要求14-16中的任一项所述的晶型III，其中当使用Cu Kα辐射测量时，在X射线粉末衍射(XRPD)衍射图中，所述晶型III至少表现出在2θ角处的峰最大值：11.1±0.2、19.9±0.2、21.7±0.2、22.2±0.2、23.3±0.2和26.2±0.2。
18.根据权利要求14-17中的任一项所述的晶型III，其中当使用Cu Kα辐射测量时，在X射线...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.sco-101的晶型i：
2.根据前述权利要求中的任一项所述的晶型i，其中当使用cu kα辐射测量时，在x射线粉末衍射(xrpd)衍射图中，所述晶型i至少表现出在2θ角处的峰极大值：13.9±0.2、19.0±0.2、19.9±0.2和21.2±0.2。
3.根据前述权利要求中的任一项所述的晶型i，其中当使用cu kα辐射测量时，在x射线粉末衍射(xrpd)衍射图中，所述晶型i至少在2θ角处呈现峰最大值：13.9±0.2、19.0±0.2、19.9±0.2、21.2±0.2和23.4±0.2。
4.根据前述权利要求中的任一项所述的晶型i，其中当使用cu kα辐射测量时，在x射线粉末衍射(xrpd)衍射图中，所述晶型i至少表现出在2θ角处的峰最大值：13.9±0.2、19.0±0.2、19.9±0.2、21.2±0.2、23.4±0.2、26.9±0.2。
5.根据前述权利要求中的任一项所述的晶型i，其中当使用cu kα辐射测量时，在x射线粉末衍射(xrpd)衍射图中，所述晶型i至少表现出在2θ角处的峰最大值：12.0±0.2、13.9±0.2、19.0±0.2、19.9±0.2、21.2±0.2、23.4±0.2和26.9±0.2。
6.根据前述权利要求中的任一项所述的晶型i，其中当使用cu kα辐射测量时，在x射线粉末衍射(xrpd)衍射图中，所述晶型i至少表现出在2θ角处的峰最大值：12.0±0.2、13.9±0.2、19.0±0.2、19.9±0.2、21.2±0.2、23.4±0.2、26.9±0.2和27.4±0.2。
7.根据前述权利要求中的任一项所述的晶型i，其中当使用cu kα辐射测量时，在x射线粉末衍射(xrpd)衍射图中，所述晶型i至少表现出在2θ角处的峰最大值：12.0±0.2、13.9±0.2、19.0±0.2、19.9±0.2、20.4±0.2、21.2±0.2、23.4±0.2、26.9±0.2和27.4±0.2。
8.根据前述权利要求中的任一项所述的晶型i，其中当使用cu kα辐射测量时，在x射线粉末衍射(xrpd)衍射图中，所述晶型i至少表现出在2θ角处的峰最大值：12.0±0.2、13.9±0.2、19.0±0.2、19.9±0.2、20.4±0.2、21.2±0.2、23.2±0.2、23.4±0.2、26.9±0.2和27.4±0.2。
9.根据前述权利要求中的任一项所述的晶型i，其中当使用cu kα辐射测量时，所述晶型i表现出根据图1a的xrpd衍射图。
10.根据前述权利要求中的任一项所述的晶型i，其中所述晶型i在差示扫描量热法(dsc)中使用10℃/分钟的加热速率表现出218至226℃的起始温度，例如219至224℃，例如220至222℃，例如221℃。
11.根据前述权利要求中的任一项所述的晶型i，其中所述晶型i在差示扫描量热法(dsc)中使用10℃/分钟的加热速率表现出221℃的起始温度。
12.根据前述权利要求中的任一项所述的晶型i，其中所述晶型i在差示扫描量热法(dsc)中使用10℃/分钟的加热速率表现出224℃至234℃的峰值温度，例如225至233℃，例如226至232℃，例如227至231℃，例如228至230℃，例如229℃。
13.根据前述权利要求中的任一项所述的晶型i，其中所述晶型i在差示扫描量热法(dsc)中使用10℃/分钟的加热速率表现出229℃的峰值温度。
14.sco-101的晶型iii：
15.根据权利要求14所述的晶型iii，其中当使用cu kα辐射测量时，在x射线粉末衍射(xrpd)衍射图中，所述晶型iii至少表现出在2θ角处的峰最大值：11.1±0.2、21.7±0.2、23.3±0.2和26.2±0.2。
16.根据权利要求14-15中的任一项所述的晶型iii，其中当使用cu kα辐射测量时，在x射线粉末衍射(xrpd)衍射图中，所述晶型iii至少表现出在2θ角处的峰最大值：11.1±0.2、19.9±0.2、21.7±0.2、23.3±0.2和26.2±0.2。
17.根据权利要求14-16中的任一项所述的晶型iii，其中当使用cu kα辐射测量时，在x射线粉末衍射(xrpd)衍射图中，所述晶型iii至少表现出在2θ角处的峰最大值：11.1±0.2、19.9±0.2、21.7±0.2、22.2±0.2、23.3±0.2和26.2±0.2。
18.根据权利要求14-17中的任一项所述的晶型iii，其中当使用cu kα辐射测量时，在x射线粉末衍射(xrpd)衍射图中，所述晶型iii至少表现出在2θ角处的峰最大值：11.1±0.2、16.6±0.2、19.9±0.2、21.7±0.2、22.2±0.2、23.3±0.2和26.2±0.2。
19.根据权利要求14-18中的任一项所述的晶型iii，其中当使用cu kα辐射测量时，在x射线粉末衍射(xrpd)衍射图中，所述晶型iii至少表现出在2θ角处的峰最大值：11.1±0.2、16.6±0.2、19.9±0.2、21.7±0.2、22.2±0.2、22.5±0.2、23.3±0.2和26.2±0.2。
20.根据权利要求14-19中的任一项所述的晶型iii，其中当使用cu kα辐射测量时，在x射线粉末衍射(xrpd)衍射图中，所述晶型iii至少表现出在2θ角处的峰最大值：11.1±0.2、16.6±0.2、19.2±0.2、19.9±0.2、21.7±0.2、22.2±0.2、22.5±0.2、23.3±0.2和26.2±0.2。
21.根据权利要求14-20中的任一项所述的晶型iii，其中当使用cu kα辐射测量时，在x射线粉末衍射(xrpd)衍射图中，所述晶型iii至少表现出在2θ角处的峰最大值：11.1±0.2、16.6±0.2、18.0±0.2、19.2±0.2、19.9±0.2、21.7±0.2、22.2±0.2、22.5±0.2、23.3±0.2和26.2±0.2。
22.根据权利要求14-21中的任一项所述的晶型iii，其中当使用cu kα辐射测量时，所述晶型iii表现出根据图1c的xrpd衍射图。
23.根据权利要求14-22中的任一项所述的晶型iii，其中所述晶型iii在差示扫描量热法(dsc)中使用10℃/分钟的加热速率表现出220℃至228℃的起始温度，例如221至226℃，例如222至224℃，例如223℃。
24.根据权利要求14-23中的任一项所述的晶型iii，其中所述晶型iii在差示扫描量热法(dsc)中使用10℃/分钟的加热速率表现出223℃的起始温度。
25.根据权利要求14-24中的任一项所述的晶型iii，其中所述晶型iii在差示扫描量热法(dsc)中使用10℃/分钟的加热速率表现出225℃至235℃的峰值温度，例如226至234℃，例如226至234℃，例如227至233℃，例如228至232℃，例如229至231℃，例如230℃。
26.根据权利要求14-25中的任一项所述的晶型iii，其中所述晶型iii在差示扫描量热法(dsc)中使用10℃/分钟的加热速率表现出230℃的峰值温度。
27.sco-101的晶型iv：
28.根据权利要求27所述的晶型iv，其中当使用cu kα辐射测量时，在x射线粉末衍射(xrpd)衍射图中，所述晶型iv至少表现出在2θ角处的峰最大值：21.6±0.2、22.6±0.2、23.4±0.2、23.7±0.2和24.1±0.2。
29.根据权利要求27-28中的任一项所述的晶型iv，其中当使用cu kα辐射测量时，在x射线粉末衍射(xrpd)衍射图中，所述晶型iv至少表现出在2θ角处的峰最大值：21.6±0.2、22.6±0.2、23.4±0.2、23.7±0.2和24.1±0.2。
30.根据权利要求27-29中的任一项所述的晶型iv，其中当使用cu kα辐射测量时，在x射线粉末衍射(xrpd)衍射图中，所述晶型iv至少表现出在2θ角处的峰最大值：21.6±0.2、22.6±0.2、23.4±0.2、23.7±0.2、24.1±0.2和27.2±0.2。
31.根据权利要求27-30中的任一项所述的晶型iv，其中当使用cu kα辐射测量时，在x射线粉末衍射(xrpd)衍射图中，所述晶型iv至少表现出在2θ角处的峰最大值：21.6±0.2、20.1±0.2、22.6±0.2、23.4±0.2、23.7±0.2、24.1±0.2和27.2±0.2。
32.根据权利要求27-31中的任一项所述的晶型iv，其中当使用cu kα辐射测量时，在x射线粉末衍射(xrpd)衍射图中，所述晶型iv至少表现出在2θ角处的峰最大值：21.6±0.2、20.1±0.2、22.6±0.2、23.4±0.2、23.7±0.2、24.1±0.2、25.6±0.2和27.2±0.2。
33.根据权利要求27-32中的任一项所述的晶型iv，其中当使用cu kα辐射测量时，在x射线粉末衍射(xrpd)衍射图中，所述晶型iv至少表现出在2θ角处的峰最大值：13.5±0.2、21.6±0.2、20.1±0.2、22.6±0.2、23.4±0.2、23.7±0.2、24.1±0.2、25.6±0.2和27.2±0.2。
34.根据权利要求27-33中的任一项所述的晶型iv，其中当使用cu kα辐射测量时，在x射线粉末衍射(xrpd)衍射图中，所述晶型iv至少表现出在2θ角处的峰最大值：13.5±0.2、20.1±0.2、21.6±0.2、22.6±0.2、23.4±0.2、23.7±0.2、24.1±0.2、25.6±0.2、27.4±0.2和30.2±0.2。
35.根据权利要求27-34中的任一项所述的晶型iv，其中当使用cu kα辐射测量时，所述晶型iv表现出根据图1d的xrpd衍射图。
36.根据权利要求27-35中的任一项所述的晶型iv，其中所述晶型iv在差示扫描量热法(dsc)中使用10℃/分钟的加热速率表现出222℃至230℃的起始温度，例如223至228℃，例如224至226℃，例如225℃。
37.根据权利要求27-36中的任一项所述的晶型iv，其中所述晶型iv在差示扫描量热法(dsc)中使用10℃/分钟的加热速率表现出225℃的起始温度。
38.根据权利要求27-37中的任一项所述的晶型iv，其中所述晶型iv在差示扫描量热法(dsc)中使用10℃/分钟的加热速率表现出226℃至236℃的峰值温度，例如227至235℃，例如228至234℃，例如229至233℃，例如230至232℃，例如231℃。
39.根据权利要求27-38中的任一项所述的晶型iv，其中所述晶型iv在差示扫描量热法(dsc)中使用10℃/分钟的加热速率表现出231℃的峰值温度。
40.sco-101的无定形形式：
41.根据权利要求40所述的无定形形式，其中当使用cu kα辐射测量时，所述无定形形式表现出根据图1e的xrpd衍射图。
42.根据权利要求40-41中的任一项所述的无定形形式，其中所述无定形形式在差示扫描量热法(dsc)中使用每分钟10℃的加热速率表现出211℃至219℃的起始温度，例如212至218℃，例如213至217℃，例如214至216℃，例如215℃。
43.根据权利要求40-42中的任一项所述的无定形形式，其中所述无定形形式在差示扫描量热法(dsc)中使用10℃/分钟的加热速率表现出215℃的起始温度。
44.根据权利要求40-43中的任一项所述的无定形形式，其中所述无定形形式在差示扫描量热法(dsc)中使用每分钟10℃的加热速率表现出218℃至228℃的峰值温度，例如219至227℃，例如220至226℃，例如221至225℃，例如222至224℃，例如223℃。
45.根据权利要求40-44中的任一项所述的无定形形式，其中所述无定形形式在差示扫描量热法(dsc)中使用10℃/分钟的加热速率表现出223℃的峰值温度。
46.sco-101异丙醇溶剂化物的晶型v：
47.根据权利要求46所述的晶型v，其中当使用cu kα辐射测量时，在x射线粉末衍射(xrpd)衍射图中，所述晶型v至少表现出在2θ角处的峰最大值：8.2±0.2、9.4±0.2、21.1±0.2和22.2±0.2。
48.根据权利要求46-47中的任一项所述的晶型v，其中当使用cu kα辐射测量时，在x射线粉末衍射(xrpd)衍射图中，所述晶型v至少表现出在2θ角处的峰最大值：8.2±0.2、9.4±0.2、10.5±0.2、21.1±0.2和22.2±0.2。
49.根据权利要求46-48中的任一项所述的晶型v，其中当使用cu kα辐射测量时，在x射线粉末衍射(xrpd)衍射图中，所述晶型v至少表现出在2θ角处的峰最大值：8.2±0.2、9.4±0.2、10.5±0.2、21.1±0.2、22.2±0.2和24.2±0.2。
50.根据权利要求46-49中的任一项所述的晶型v，其中当使用cu kα辐射测量时，在x射线粉末衍射(xrpd)衍射图中，所述晶型v至少表现出在2θ角处的峰最大值：8.2±0.2、9.4±0.2、10.5±0.2、21.1±0.2、22.2±0.2、24.2±0.2和28.5±0.2。
51.根据权利要求46-50中的任一项所述的晶型v，其中当使用cu kα辐射测量时，在x射线粉末衍射(xrpd)衍射图中，所述晶型v至少表现出在2θ角处的峰最大值：8.2±0.2、9.4±0.2、10.5±0.2、21.1±0.2、22.2±0.2、24.2±0.2、25.5±0.2和28.5±0.2。
52.根据权利要求46-51中的任一项所述的晶型v，其中当使用cu kα辐射测量时，在x射线粉末衍射(xrpd)衍射图中，所述晶型v至少表现出...
【专利技术属性】
技术研发人员：K·G·拉斯穆森，R·艾格布罗，K·S·詹森，K·洛巴托，L·夏普，
申请(专利权)人：思坎迪昂肿瘤学股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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