【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本文公开的若干个实施方案涉及包含用于癌症免疫疗法的基因工程化细胞的方法和组合物。在若干个实施方案中，本公开文本涉及被工程化以表达细胞毒性受体复合物的细胞，以及根据某些给药方案对此类细胞的施用以实现成功的癌症免疫疗法。
技术介绍
1、随着对各种癌症的进一步了解以及癌细胞具有哪些特征可用于将该细胞与健康细胞明确区分开来，正在开发利用癌细胞的独特特征的治疗剂。采用工程化免疫细胞的免疫疗法是治疗癌症的一种方法。
2、将材料通过引用以ascii文本文件的形式并入
3、本申请通过引用并入了同时随同本文提交的以下ascii文本文件中包含的序列表：文件名：nkt.078wo_st25.txt；创建于2022年5月7日，并且大小为27,762字节。
技术实现思路
1、免疫疗法呈现出在疾病治疗中的新的技术进步，其中将免疫细胞工程化以表达特定的靶向分子和/或效应分子，所述靶向分子和/或效应分子特异性地识别患病或受损细胞并且与之反应。这代表了有希望的进展，其至少部分是由于特异性靶向患病或受损细胞的潜力，与更传统的方法(如化学疗法，其中所有细胞都受到影响，并且期望的结局是足够的健康细胞存活以允许患者生存)形成对照。一种免疫治疗方法是在免疫细胞中重组表达嵌合受体，以实现对目的异常细胞的靶向识别和破坏。
2、在若干个实施方案中，本文提供了一种用于癌症免疫疗法的基因工程化自然杀伤(nk)细胞的群体，所述群体包含已在培养物中扩增的多个nk细胞，其中将所述多个nk细胞工程化以表达包
3、在若干个实施方案中，本文提供了用于癌症免疫疗法的给药方案，所述给药方案至少包括第一给药周期，其中所述第一给药周期包括第一剂量的基因工程化自然杀伤(nk)细胞、第二剂量的基因工程化nk细胞和第三剂量的基因工程化nk细胞，其中在第一时间点将所述第一剂量施用于需要癌症免疫疗法的受试者，其中在所述第一时间点之后5-10天之间将所述第二剂量施用于受试者，其中在所述第二剂量之后5-10天之间将所述第三剂量施用于受试者，其中所述第一、第二和第三剂量中的每一个包含至少1.0×109个nk细胞，其中所述工程化nk细胞的至少一部分被工程化以表达结合自然杀伤细胞2族成员d(nkg2d)的配体的嵌合受体。在若干个实施方案中，可以向给药周期中添加另外的剂量，如第四、第五或更多种剂量。
4、在若干个实施方案中，本文提供了用于治疗癌症的方法，所述方法包括向受试者施用至少第一、第二和第三剂量的基因工程化nk细胞，其中在所述第一剂量之后6-8天之间将所述第二剂量施用于受试者，其中在第二剂量之后6-8天之间将所述第三剂量施用于受试者，其中所述第一、第二和第三剂量中的每一个包含至少1.0×109个nk细胞，并且其中所述工程化nk细胞相对于受试者是同种异体的，并且被工程化以表达结合自然杀伤细胞2族成员d(nkg2d)的配体的嵌合受体。
5、在若干个实施方案中，本文提供了表达靶向nkg2d受体的配体的嵌合受体的工程化nk细胞群用于治疗癌症的用途，所述治疗是通过施用至少第一、第二和第三剂量的基因工程化nk细胞，其中在所述第一剂量之后6-8天之间将所述第二剂量施用于受试者，其中在所述第二剂量之后6-8天之间将所述第三剂量施用于受试者，并且其中所述第一、第二和第三剂量中的每一个包含至少1.0×109个工程化nk细胞。
6、在若干个实施方案中，所述第一、第二和第三剂量各自包含约1.5×109个nk细胞。在若干个实施方案中，所述第一、第二和第三剂量各自包含至少1.5×109个nk细胞。在若干个实施方案中，所述第一、第二和第三剂量各自包含更多的细胞数量，如2×109个nk细胞、3×109个nk细胞、4×109个nk细胞、5×109个nk细胞或更多，如1或1.5×109个nk细胞。
7、在若干个实施方案中，所述给药周期在约14天与约35天之间，如约21天或约28天。在若干个实施方案中，在所述第一时间点的约21天内将所述第一、第二和第三剂量的工程化nk细胞施用于受试者。在若干个实施方案中，在所述第一时间点之后约14天内将所述第一、第二和第三剂量的工程化nk细胞施用于受试者。
8、根据一些实施方案，所述第一给药周期在受试者已经经历用以减少天然免疫细胞数量的淋巴细胞清除过程之后开始。取决于所述实施方案，所述第一给药周期任选地之后是一个或多个另外的给药周期，如两个、三个、四个或更多个另外的周期。可以根据受试者的癌症的状态(例如在另外的癌症的进展或发展的情况下)，施用另外的周期。在若干个实施方案中，当受试者展现出完全反应(例如，无癌症)时，不需要另外的周期。
9、在若干个实施方案中，所述给药方案和相关方法与用途包括向患有癌症的受试者施用包含至少两个剂量的氟达拉滨的淋巴细胞清除方案。在若干个实施方案中，所述淋巴细胞清除过程包括至少两个剂量的环磷酰胺和至少两个剂量的氟达拉滨。在若干个实施方案中，所述淋巴细胞清除过程包括三个剂量的环磷酰胺和三个剂量的氟达拉滨，其中第一剂量的环磷酰胺和氟达拉滨在给药周期开始之前5天施用，其中第二剂量的环磷酰胺和氟达拉滨在给药周期开始之前4天施用，并且其中第三剂量的环磷酰胺和氟达拉滨在给药周期开始之前3天施用。在若干个实施方案中，在第三剂量的环磷酰胺和氟达拉滨与给药周期开始之间允许经过约两天时间。在若干个实施方案中，将环磷酰胺以约50与约1000mg/m2之间的量施用，并且将氟达拉滨以约5与约100mg/m2之间的量施用。在若干个实施方案中，将环磷酰胺以约100与约600mg/m2之间的量施用，并且将氟达拉滨以约10与约60mg/m2之间的量施用。在若干个实施方案中，将环磷酰胺以约200与约400mg/m2之间的量施用，并且将氟达拉滨以约20与约40mg/m2之间的量施用。在若干个实施方案中，将环磷酰胺以约300mg/m2(例如，约250-350mg/m2)的量施用，并且将氟达拉滨以约30mg/m2(例如，约25-25mg/m2)的量施用。在若干个实施方案中，所述淋巴细胞清除过程包括至少两个剂量的阿糖胞苷(ara-c)和至少两个剂量的氟达拉滨。在若干个实施方案中，所述淋巴细胞清除过程包括5个每日剂量的ara-c和5个每日剂量的氟达拉滨，其中第一剂量的ara-c和氟达拉滨在给药周期开始之前7天施用。在若干个实施方案中，在最后剂量的ara-c和氟达拉滨与给药周期开始之间允许经过约两天时间。在若干个实施方案中，将ara-c以约0.1与约20g/m2/天之间的量施用，并且将氟达拉滨以约5与约100mg/m2/天之间的量施用。在若干个实施方案中，将ara-c以约0.5与约10g/m2/天之间的量施用，并且将氟达拉滨以约10与约60mg/m2/天之间的量施用。在若干个实施方案中，将ara-c以约1与约5g/m2/天之间的量施用，并且将氟达拉滨以约20与约40mg/m2/天之间的量施用。在若干个实施方案中，将ara-本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种用于癌症免疫疗法的给药方案，所述给药方案包括：
2.根据权利要求1所述的给药方案，其中所述第一、第二和第三剂量各自包含约1.5×109个NK细胞。
3.根据权利要求1所述的给药方案，其中所述给药周期在约14天与约35天之间。
4.根据权利要求3所述的给药方案，其中所述给药周期是约21天。
5.根据权利要求3所述的给药方案，其中所述给药周期是约28天。
6.根据权利要求1所述的给药方案，其中所述淋巴细胞清除过程包括至少两个剂量的环磷酰胺和至少两个剂量的氟达拉滨。
7.根据权利要求6所述的给药方案，其中所述淋巴细胞清除过程包括三个剂量的环磷酰胺和三个剂量的氟达拉滨，其中第一剂量的环磷酰胺和氟达拉滨在所述给药周期开始之前5天施用，其中第二剂量的环磷酰胺和氟达拉滨在所述给药周期开始之前4天施用，并且其中第三剂量的环磷酰胺和氟达拉滨在所述给药周期开始之前3天施用。
8.根据权利要求7所述的给药方案，其中在所述第三剂量的环磷酰胺和氟达拉滨与所述给药周期开始之间允许经过约两天时间。
9.根据
10.根据权利要求9所述的给药方案，其中将所述环磷酰胺以约200与400mg/m2之间的量施用，并且将所述氟达拉滨以约20与40mg/m2之间的量施用。
11.根据权利要求10所述的给药方案，其中将所述环磷酰胺以约300mg/m2的量施用，并且将所述氟达拉滨以约30mg/m2的量施用。
12.根据权利要求1所述的给药方案，其中所述淋巴细胞清除过程包括至少两个剂量的阿糖胞苷(Ara-C)和至少两个剂量的氟达拉滨。
13.根据权利要求12所述的给药方案，其中所述淋巴细胞清除过程包括5个每日剂量的Ara-C和5个每日剂量的氟达拉滨，其中第一剂量的Ara-C和氟达拉滨在所述给药周期开始之前7天施用。
14.根据权利要求13所述的给药方案，其中在最后剂量的Ara-C和氟达拉滨与所述给药周期开始之间允许经过约两天时间。
15.根据权利要求12所述的给药方案，其中将所述Ara-C以约0.5与10g/m2/天之间的量施用，并且将所述氟达拉滨以约10与60mg/m2/天之间的量施用。
16.根据权利要求15所述的给药方案，其中将所述Ara-C以约1与5g/m2/天之间的量施用，并且将所述氟达拉滨以约20与40mg/m2/天之间的量施用。
17.根据权利要求16所述的给药方案，其中将所述Ara-C以约2g/m2/天的量施用，并且将所述氟达拉滨以约30mg/m2/天的量施用。
18.根据权利要求1所述的给药方案，其中在所述受试者的天然免疫细胞群从所述淋巴细胞清除过程中恢复之前，将所述第一和第二剂量的工程化NK细胞施用于所述受试者。
19.根据权利要求1所述的给药方案，其中所述癌症是血癌。
20.根据权利要求19所述的给药方案，其中所述癌症是复发性/难治性(R/R)急性髓系白血病(AML)或高风险骨髓增生异常综合征(MDS)。
21.根据权利要求20所述的给药方案，其中所述受试者患有R/R AML并且已接受至少1种但不超过2种先前标准抗白血病治疗线。
22.根据权利要求20所述的给药方案，其中所述受试者患有fms样酪氨酸激酶3(FLT3)突变和/或异柠檬酸脱氢酶(IDH)1/2突变的疾病，并且已接受至少1种但不超过3种先前治疗线。
23.根据权利要求20所述的给药方案，其中所述受试者被分类为中、高或极高风险MDS并且患有复发性和/或难治性MDS。
24.根据权利要求23所述的给药方案，其中所述受试者已接受至少1种但不超过2种先前标准抗MDS治疗线。
25.根据权利要求1所述的给药方案，其中所述受试者在血液样品中具有少于约5％的原始细胞。
26.根据权利要求1所述的给药方案，其中所述受试者的白细胞计数小于或等于25×109个WBC/L。
27.根据权利要求1所述的给药方案，其中所述受试者没有展现出白血病脑膜炎或已知的活动性中枢神经系统疾病的迹象和/或没有出现具有大于或等于20,000个原始细胞/μL的外周白细胞增多。
28.根据权利要求1所述的给药方案，其中所述癌症是实体瘤。
29.根据权利要求28所述的给药方案，其中所述癌症是肝肿瘤，包括肝内胆管癌和作为来自结直肠癌的继发性转移的肝肿瘤。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种用于癌症免疫疗法的给药方案，所述给药方案包括：
2.根据权利要求1所述的给药方案，其中所述第一、第二和第三剂量各自包含约1.5×109个nk细胞。
3.根据权利要求1所述的给药方案，其中所述给药周期在约14天与约35天之间。
4.根据权利要求3所述的给药方案，其中所述给药周期是约21天。
5.根据权利要求3所述的给药方案，其中所述给药周期是约28天。
6.根据权利要求1所述的给药方案，其中所述淋巴细胞清除过程包括至少两个剂量的环磷酰胺和至少两个剂量的氟达拉滨。
7.根据权利要求6所述的给药方案，其中所述淋巴细胞清除过程包括三个剂量的环磷酰胺和三个剂量的氟达拉滨，其中第一剂量的环磷酰胺和氟达拉滨在所述给药周期开始之前5天施用，其中第二剂量的环磷酰胺和氟达拉滨在所述给药周期开始之前4天施用，并且其中第三剂量的环磷酰胺和氟达拉滨在所述给药周期开始之前3天施用。
8.根据权利要求7所述的给药方案，其中在所述第三剂量的环磷酰胺和氟达拉滨与所述给药周期开始之间允许经过约两天时间。
9.根据权利要求6所述的给药方案，其中将所述环磷酰胺以约100与600mg/m2之间的量施用，并且将所述氟达拉滨以约10与60mg/m2之间的量施用。
10.根据权利要求9所述的给药方案，其中将所述环磷酰胺以约200与400mg/m2之间的量施用，并且将所述氟达拉滨以约20与40mg/m2之间的量施用。
11.根据权利要求10所述的给药方案，其中将所述环磷酰胺以约300mg/m2的量施用，并且将所述氟达拉滨以约30mg/m2的量施用。
12.根据权利要求1所述的给药方案，其中所述淋巴细胞清除过程包括至少两个剂量的阿糖胞苷(ara-c)和至少两个剂量的氟达拉滨。
13.根据权利要求12所述的给药方案，其中所述淋巴细胞清除过程包括5个每日剂量的ara-c和5个每日剂量的氟达拉滨，其中第一剂量的ara-c和氟达拉滨在所述给药周期开始之前7天施用。
14.根据权利要求13所述的给药方案，其中在最后剂量的ara-c和氟达拉滨与所述给药周期开始之间允许经过约两天时间。
15.根据权利要求12所述的给药方案，其中将所述ara-c以约0.5与10g/m2/天之间的量施用，并且将所述氟达拉滨以约10与60mg/m2/天之间的量施用。
16.根据权利要求15所述的给药方案，其中将所述ara-c以约1与5g/m2/天之间的量施用，并且将所述氟达拉滨以约20与40mg/m2/天之间的量施用。
17.根据权利要求16所述的给药方案，其中将所述ara-c以约2g/m2/天的量施用，并且将所述氟达拉滨以约30mg/m2/天的量施用。
18.根据权利要求1所述的给药方案，其中在所述受试者的天然免疫细胞群从所述淋巴细胞清除过程中恢复之前，将所述第一和第二剂量的工程化nk细胞施用于所述受试者。
19.根据权利要求1所述的给药方案，其中所述癌症是血癌。
20.根据权利要求19所述的给药方案，其中所述癌症是复发性/难治性(r/r)急性髓系白血病(aml)或高风险骨髓增生异常综合征(mds)。
21.根据权利要求20所述的给药方案，其中所述受试者患有r/r aml并且已接受至少1种但不超过2种先前标准抗白血病治疗线。
22.根据权利要求20所述的给药方案，其中所述受试者患有fms样酪氨酸激酶3(flt3)突变和/或异柠檬酸脱氢酶(idh)1/2突变的疾病，并且已接受至少1种但不超过3种先前治疗线。
23.根据权利要求20所述的给药方案，其中所述受试者被分类为中、高或极高风险mds并且患有复发性和/或难治性mds。
24.根据权利要求23所述的给药方案，其中所述受试者已接受至少1种但不超过2种先前标准抗mds治疗线。
25.根据权利要求1所述的给药方案，其中所述受试者在血液样品中具有少于约5％的原始细胞。
26.根据权利要求1所述的给药方案，其中所述受试者的白细胞计数小于或等于25×109个wbc/l。
27.根据权利要求1所述的给药方案，其中所述受试者没有展现出白血病脑膜炎或已知的活动性中枢神经系统疾病的迹象和/或没有出现具有大于或等于20,000个原始细胞/μl的外周白细胞增多。
28.根据权利要求1所述的给药方案，其中所述癌症是实体瘤。
29.根据权利要求28所述的给药方案，其中所述癌症是肝肿瘤，包括肝内胆管癌和作为来自结直肠癌的继发性转移的肝肿瘤。
30.根据权利要求1至29中任一项所述的给药方案，其中在所述第一时间点的约21天内将所述第一、第二和第三剂量的工程化nk细胞施用于所述受试者。
31.根据权利要求1至30中任一项所述的给药方案，其中在所述第一时间点之后约14天内将所述第一、第二和第三剂量的工程化nk细胞施用于所述受试者。
32.根据权利要求1至31中任一项所述的给药方案，其中所述工程化nk细胞表达由与seq id no:33具有至少95％序列同一性的多核苷酸编码的嵌合受体。
33.根据权利要求1至32中任一项所述的给药方案，其中所述工程化nk细胞表达与seqid no:34具有至少95％序列同一性的嵌合受体。
34.根据权利要求1至33中任一项所述的给药方案，其中所述工程化nk细胞还被工程化以表达膜结合的白介素15(mbil15)。
35.根据权利要求1至34中任一项所述的给药方案，其中所述mbil15与seq id no:36和/或38具有至少95％序列同一性。
36.根据前述权利要求中任一项所述的给药方案，其中所述工程化nk细胞相对于所述受试者是同种异体的。
37.根据前述权利要求中任一项所述的给药方案，其中所述给药方案导致原始细胞计数减少、血小板计数增加和中性粒细胞计数增加中的一种或多种。
38.一种治疗癌症的方法，所述方法包括：
39.根据权利要求38所述的方法，其中所述第一、第二和第三剂量中的每一个包含至少1.5×109个nk细胞。
40.根据权利要求38或39所述的方法，其中所述淋巴细胞清除方案还包括至少两个剂量的环磷酰胺。
41.根据权利要求40所述的方法，其中所述淋巴细胞清除方案包括三个剂量的环磷酰胺和三个剂量的氟达拉滨，其中第一剂量的环磷酰胺和氟达拉滨在所述给药周期开始之前5天施用，其中第二剂量的环磷酰胺和氟达拉滨在所述给药周期开始之前4天施用，并且其中第三剂量的环磷酰胺和氟达拉滨在所述给药周期开始之前3天施用。
42.根据权利要求40至41中任一项所述的方法，其中在所述第三剂量的环磷酰胺和氟达拉滨与所述给药周期开始之间允许经过约两天时间。
43.根据权利要求40至42中任一项所述的方法，其中将所述环磷酰胺以约100与600mg/m2之间的量施用，并且将所述氟达拉滨以约10与60mg/m2之间的量施用。
44.根据权利要求40至43中任一项所述的方法，其中将所述环磷酰胺以约200与400mg/m2之间的量施用，并且将所述氟达拉滨以约20与40mg/m2之间的量施用。
45.根据权利要求40至44中任一项所述的方法，其中将所述环磷酰胺以约300mg/m2的量施用，并且将所述氟达拉滨以约30mg/m2的量施用。
46.根据权利要求38或39所述的方法，其中所述淋巴细胞清除方案还包括至少两个剂量的阿糖胞苷(ara-c)。
47.根据权利要求46所述的方法，其中所述淋巴细胞清除方案包括5个每日剂量的ara-c和5个每日剂量的氟达拉滨，其中第一剂量的ara-c和氟达拉滨在所述给药周期开始之前7天施用。
48.根据权利要求46或47所述的方法，其中在最后剂量的ara-c和氟达拉滨与所述给药周期开始之间允许经过约两天时间。
49....
【专利技术属性】
技术研发人员：K·L·拉让杰姆，M·M·赫雷马，J·B·特雷格，D·R·舒克，A·N·恩兹利，
申请(专利权)人：恩卡尔塔公司，
类型：发明
国别省市：
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