【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及纳米材料与母胎医学应用领域，具体是一种自组装纳米抗炎药物、该纳米抗炎药物的制备方法及其在防治妊娠妇女早产中的应用，并验证纳米抗炎药物对母体和胎儿的安全性。
技术介绍
1、早产(ptb)是指在妊娠37周前分娩。ptb的发病率约占全球所有妊娠总数的5％-18％[1]，并且与许多不良妊娠结局相关。ptb是新生儿发病率和死亡率的主要原因，占新生儿死亡总数的35％[2]。广泛的临床研究表明，宫内/全身感染和炎症是ptb的主要病理生理因素[3-5]。中性粒细胞和巨噬细胞是母胎界面的主要炎症细胞，它们的促炎激活与许多妊娠并发症有关。此外，过量产生的活性氧(ros)也与ptb的发生密切相关[6-9]。然而，ptb的确切细胞和分子机制尚不清楚，从而限制了有效防治ptb的策略发展。目前临床中常用的治疗手段包括机械干预和药物处理。
2、宫颈环扎术和宫颈子宫托作为早产的机械干预，这些处理可能会对母亲造成严重的副作用，如增加出血和感染的风险[10]。另一方面，孕激素、催产素拮抗剂、钙通道阻滞剂、拟倍他胺药和非甾体抗炎药通过减少、阻止或减缓子宫收缩被用于延缓早产，但它们只提供了短暂的分娩延迟，对早产的病因机制方面没有治疗效果，或提供实质性改善围产期健康结果的好处[11]。此外，抗宫缩剂的有效性和有害影响仍然难以确定。这些药物可能会引起母亲和胎儿的各种不良反应，存在安全性问题等。
3、为了克服上述问题，近年来先进的药物传递系统，如脂质体、固体脂质纳米颗粒(nps)、纳米结构脂质载体、纳米乳液、聚合物nps和纳米悬浮液等，
4、尽管上述纳米药物递送系统有理想的子宫靶向和抗宫缩作用，但由于现有防治早产的药物本身效力有限，使得它们在预防ptb方面的益处并不显著。特别是，相关配方不能完全调节母胎界面炎症、氧化应激和子宫肌层收缩，从而针对性改善引起ptb的病因相关机制。另外目前研究的纳米材料尚存在储存稳定性差、合成工艺复杂、制备成本高、副作用明显等问题。
技术实现思路
1、本专利技术的目的是提供一种自组装纳米抗炎药物的组成、制备方法，同时还验证该纳米抗炎药物通过抗炎抗氧化应激调整母胎界面微环境防治早产的作用，同时评价该纳米抗炎药物对母体和胎儿的安全性。
2、本专利技术将低分子肝素和含羧基的抗炎药物及活性氧清除剂通过共价键偶联形成具有抗炎和ros清除的新型材料，该材料具有双亲性的特征，可通过自组装构建新型纳米抗炎药物。该纳米抗炎药物可以靶向到ptb小鼠的子宫和胎盘蜕膜，降低子宫及胎盘局部活性氧，减少中性粒细胞和巨噬细胞的浸润。进而抑制子宫平滑肌细胞(usmcs)/子宫肌层的收缩，保护usmcs免受早产病理微环境诱导的细胞凋亡，改善子宫动脉血流量，从而防治ptb并抑制ptb相关的不良妊娠结局。同时，该纳米抗炎药物的组成成分低分子肝素具有抗炎、抗凝、溶栓的效果，可改善子宫动脉血流，对早产的防治具有积极作用。相对于其他防治早产的手段，本专利技术通过自组装制备的纳米抗炎药物同时具有合成简单、抗炎、抗氧化应激功能，改善血流，靶向性强，安全，成本低等诸多优势，有望实现临床转化，为其他妊娠期疾病提供技术参考，因而有较广阔的应用前景。
3、鉴于此，本专利技术采用的技术方案如下：一种自组装纳米抗炎药物，由低分子肝素与含羧基的抗炎药物及活性氧清除剂自组装形成纳米抗炎药物，其中所述低分子肝素与含羧基的抗炎药物的质量比在0.3:1至40:1之间，低分子肝素与活性氧清除剂的质量比在0.5:1至8:1之间，所述纳米药物的粒径在60nm至360nm之间。其中所述低分子肝素选自依诺肝素，那屈肝素，达肝素；所述低分子肝素的平均分子量在3000da至8000da之间；含羧基的抗炎药物选自ac-sdkp、ac2-26、阿司匹林、萘普生、布洛芬、双氯芬酸、吲哚美辛、醋氯芬酸；活性氧清除剂选自苯硼酸频哪醇酯(pbap)、tempol、白藜芦醇(rsv)、丹参素酸(sa)、原儿茶醛、α-硫辛酸、姜黄素。
4、本专利技术还提供一种自组装纳米抗炎药物的制备方法，包括以下步骤：首先将活性氧清除剂、低分子肝素、n-羟基丁二酰亚胺(nhs)，n-(3-二甲氨基丙基)-n'-乙基碳二亚胺(edc)，溶解在预热甲酰胺中，加入三乙醇胺(tea)，混合物在室温，氮气保护下搅拌12h后得到聚合物溶液，将聚合物溶液置于透析袋中，在去离子水中透析24h去除有机溶剂后进行冻干收集；然后将收集到的材料溶于二甲基亚砜(dmso)中，加入n-羟基丁二酰亚胺，n-(3-二甲氨基丙基)-n'-乙基碳二亚胺，三乙醇胺和含羧基的抗炎药物反应12h，进行透析与冻干收集，即可得到自组装纳米抗炎药物。
5、进一步，所述低分子肝素溶液的浓度在5mg/ml至90mg/ml之间，含羧基的抗炎药物的有机溶液的浓度在1mg/ml至10mg/ml之间，活性氧清除剂溶液的浓度在3mg/ml至50mg/ml之间。
6、本专利技术进一步提供了所述自组装纳米抗炎药物在制备防治早产药物中的应用。
7、所述纳米抗炎药物用于静脉注射。或将所述纳米抗炎药物负载于泊洛沙姆poloxamer 407(px)形成复合水凝胶，通过阴道局部递送给药，用于防治早产及妊娠相关疾病。
8、所述纳米抗炎药物富集在子宫和胎盘局部。具有抗炎、抗氧化、抑制子宫收缩等多重功能，达到防治早产的目的。同时，还可以防治子痫前期、胎儿生长受限等妊娠期相关疾病。所述自组装纳米抗炎药物不能透过胎盘屏障，对母体和胎儿无明显副作用，可实现临床转化，进一步应用于妊娠期相关疾病。
9、本专利技术具有以下的优点：
10、1)本专利技术所使用的肝素、抗炎药物、活性氧清除剂合成简单，价格相对低廉，故易于实现相应制剂的产业化。并且，所涉及的肝素均为低分子肝素，具有较高的安全性，临床指南表明其可用于妊娠期相关疾病。
11、2)本专利技术采用的自组装法简单易行，且使用的有机溶剂容易去除，保证了最终纳米材料应用的可行性和安全性。
12、3)本专利技术所制备的纳米抗炎药物通过ros响应被动靶向在妊娠子宫和胎盘蜕膜，具有高度靶向性。且该纳米抗炎药物不能穿过胎盘屏障，从而减少对胎儿的可能副作用。稳定本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种自组装纳米抗炎药物，其特征是：由低分子肝素与含羧基的抗炎药物及活性氧清除剂自组装形成纳米抗炎药物，其中所述低分子肝素与含羧基的抗炎药物的质量比在0.3:1至40:1之间，低分子肝素与活性氧清除剂的质量比在0.5:1至8:1之间，所述纳米药物的粒径在60nm至360nm之间。
2.根据权利要求1所述一种自组装纳米抗炎药物，其特征是：所述低分子肝素选自依诺肝素，那屈肝素或达肝素，所述低分子肝素的平均分子量在3000Da至8000Da之间。
3.根据权利要求1所述一种自组装纳米抗炎药物，其特征是：所述含羧基的抗炎药物选自Ac-SDKP、AC2-26、阿司匹林、萘普生、布洛芬、双氯芬酸、吲哚美辛、醋氯芬酸。
4.根据权利要求1所述一种自组装纳米抗炎药物，其特征是：活性氧清除剂选自苯硼酸频哪醇酯、Tempol、白藜芦醇、丹参素酸、原儿茶醛、α-硫辛酸或姜黄素。
5.权利要求1到4任一项所述自组装纳米抗炎药物的制备方法，其特征是，包括以下步骤：首先将活性氧清除剂、低分子肝素、N-羟基丁二酰亚胺，N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基碳二亚
6.根据权利要求5所述自组装纳米抗炎药物的制备方法，其特征是：所述低分子肝素溶液的浓度在5mg/mL至90mg/mL之间，含羧基的抗炎药物的有机溶液的浓度在1mg/mL至10mg/mL之间，活性氧清除剂溶液的浓度在3mg/mL至50mg/mL之间。
7.权利要求1到4任一项所述自组装纳米抗炎药物在制备防治早产药物中的应用。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征是：所述纳米抗炎药物用于静脉注射。
9.根据权利要求7所述的应用，其特征是：所述纳米抗炎药物负载于泊洛沙姆Poloxamer 407形成复合水凝胶，通过阴道局部递送给药。
10.根据权利要求7所述的应用，其特征是：所述纳米抗炎药物富集在子宫和胎盘局部。
...【技术特征摘要】
1.一种自组装纳米抗炎药物，其特征是：由低分子肝素与含羧基的抗炎药物及活性氧清除剂自组装形成纳米抗炎药物，其中所述低分子肝素与含羧基的抗炎药物的质量比在0.3:1至40:1之间，低分子肝素与活性氧清除剂的质量比在0.5:1至8:1之间，所述纳米药物的粒径在60nm至360nm之间。
2.根据权利要求1所述一种自组装纳米抗炎药物，其特征是：所述低分子肝素选自依诺肝素，那屈肝素或达肝素，所述低分子肝素的平均分子量在3000da至8000da之间。
3.根据权利要求1所述一种自组装纳米抗炎药物，其特征是：所述含羧基的抗炎药物选自ac-sdkp、ac2-26、阿司匹林、萘普生、布洛芬、双氯芬酸、吲哚美辛、醋氯芬酸。
4.根据权利要求1所述一种自组装纳米抗炎药物，其特征是：活性氧清除剂选自苯硼酸频哪醇酯、tempol、白藜芦醇、丹参素酸、原儿茶醛、α-硫辛酸或姜黄素。
5.权利要求1到4任一项所述自组装纳米抗炎药物的制备方法，其特征是，包括以下步骤：首先将活性氧清除剂、低分子肝素、n-羟基丁二酰亚胺，n-(3-二甲氨基丙基)-n'-乙基碳二亚胺，溶解在预热甲酰胺...
【专利技术属性】
技术研发人员：漆洪波，成娟，蒲泽丹，张思祺，
申请(专利权)人：重庆市妇幼保健院重庆市妇产科医院，重庆市遗传与生殖研究所，
类型：发明
国别省市：
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