【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及制备4h-吡喃酮结构化cyp11a1抑制剂，如5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-((5-(三氟甲基)异吲哚啉-2-基)甲基)-4h-吡喃-4-酮(1a)及其关键中间体，包括5-(三氟甲基)异吲哚啉(v)和5-羟基-2-((5-(三氟甲基)异吲哚啉-2-基)甲基)-4h-吡喃-4-酮(iii)的改善方法。
技术介绍
1、已在wo 2018/115591中公开了化学式(1a)所示的化合物5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-((5-(三氟甲基)异吲哚啉-2-基)甲基)-4h-吡喃-4-酮及其衍生物。化学式(1a)所示的化合物是cyp11a1酶的选择性抑制剂并且在治疗激素调节的癌症，如前列腺癌和乳腺癌中有用。
2、
3、wo 2018/115591公开了根据方案1制备化学式(1a)所示的化合物的方法。
4、
5、该方法包括在存在n,n-二异丙基乙胺(dipea)的情况下将2-(氨甲基)-5-羟基-4h-吡喃-4-酮(i)与1,2-双(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯(ii)在乙腈中反应以获得5-羟基-2-((5-(三氟甲基)异吲哚啉-2-基)甲基)-4h-吡喃-4-酮(iii)，然后在存在碳酸钾的情况下与(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲基甲烷磺酸酯(iv')在二甲基甲酰胺(dmf)中反应。通过添加水，用乙酸乙酯萃取并蒸干，然后通过柱色谱法纯化，从反应混合物中回收化学式(1a)所示的化合物。
6、上述方法具有一些缺点。化学式(i
7、产生化学式(1a)所示的化合物的最后一步需要蒸干溶剂以获得淡褐色粗产物，所述粗产物需要通过柱色谱法纯化，从而导致得率较差。该方法不提供直接从反应混合物结晶出最终产物的可能性。
8、用于制备5-(三氟甲基)异吲哚啉(v)的方法已在之前的us 7345180、us 8299021、van goethem,s.等人,bioorg.med.chem.lett.,18(2008),4159-4162和pinard,e.等人,bioorg.med.chem.lett.,20(2010),6960-6965中公开。这些方法得率较低并且缺少可商购的起始材料。
9、因此，需要适合于大规模生产化合物(1a)或其药物可用的盐及其中间体的更实用且经济的方法。
技术实现思路
0、专利技术概述
1、现已发现可以使用更实用、经济且适合大规模使用的方法和合成途径制备化学式(1a)所示的化合物或其药物可用的盐。其中的中间体化合物可通过改善的方法制备，所述方法使用可商购的起始材料并且导致可接受的得率。此外，化学式(1a)所示的化合物可作为高纯度且浅色的产物直接通过结晶获得而无需通过色谱纯化。
2、因此，在一个方面，本专利技术提供了用于制备化学式(v)所示的化合物或其药物可用的盐的方法，
3、
4、所述方法包括以下任一种中的步骤：
5、a)用氰化铜处理化学式(vi)所示的化合物
6、
7、以获得化学式(vii)所表示的化合物
8、
9、b)保护化学式(vii)所示的化合物以获得化学式(viii)所示的化合物，其中pg是保护基
10、
11、c)使化学式(viii)所表示的化合物还原以获得化学式(ix)所示的化合物
12、
13、d)使化学式(ix)所示的化合物脱保护以获得化学式(v)所示的化合物；并且任选地将其转化为其药物可用的盐；
14、或者
15、a')在存在催化剂的情况下用铁氰化物[ii]盐处理化学式(vi)所示的化合物
16、
17、以获得化学式(x)所示的化合物或其药物可用的盐
18、
19、b')使化学式(x)所示的化合物或其药物可用的盐还原以获得化学式(xi)所示的化合物或其药物可用的盐
20、
21、c')用亚硫酰氯处理化学式(xi)所示的化合物或其药物可用的盐以获得化学式(v)所示的化合物；并且任选地将其转化为其药物可用的盐。
22、在另一个方面，本专利技术提供了用于制备化学式(1a)所示的化合物或其药物可用的盐的方法，
23、
24、所述方法包括以下步骤：
25、i)根据任何如上定义的方法制备5-(三氟甲基)异吲哚啉(v)盐酸盐；
26、ii)将5-(三氟甲基)异吲哚啉(v)盐酸盐与化学式(xii)所示的化合物反应
27、
28、以产生化学式(iii)所示的化合物；
29、
30、iii)将化学式(iii)所示的化合物与化学式(iv)所示的化合物反应
31、
32、其中lg是选自甲磺酰基或甲苯磺酰基的离去基团，
33、以产生化学式(1a)所示的化合物，并且任选地将其转化为其药物可用的盐。
34、在另一个方面，本专利技术提供了用于制备化学式(iii)所示的化合物的方法，
35、
36、所述方法包括以下步骤：
37、a”)在存在n,n-二异丙基乙胺的情况下，将化学式(xii)所示的化合物
38、
39、与5-(三氟甲基)异吲哚啉(v)盐酸盐在二甲基亚砜中反应；
40、b”)将异丙醇和水添加至混合物；并
41、c”)分离化学式(iii)所示的化合物。
42、在又一个方面，本专利技术提供了用于制备化学式(1a)所示的化合物或其药物可用的盐的方法，
43、
44、所述方法包括以下步骤：
45、i')根据任何如上定义的方法制备化学式(iii)所示的化合物；
46、ii')将化学式(iii)所示的化合物
47、
48、与化学式(iv)所示的化合物反应
49、
50、其中lg是选自甲磺酰基或甲苯磺酰基的离去基团，
【技术保护点】
1.用于制备化学式(V)所示的化合物或其药物可用的盐的方法，
2.根据权利要求1所述的方法，所述方法包括以下步骤：
3.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中步骤a)在二甲基乙酰胺中实施。
4.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中步骤a)的反应温度为约100至约140℃，优选地约120至约135℃。
5.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中步骤a)的反应之后是氯化铁水溶液和盐酸水溶液的添加。
6.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中Pg是苯甲基。
7.根据权利要求6所述的方法，其中步骤b)包括在存在碱的情况下将化学式(VII)所示的化合物与溴化苄反应。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述碱是碳酸钾。
9.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中步骤b)在二甲基乙酰胺中实施。
10.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中步骤c)包括用氢硼化物盐和三氟化硼四氢呋喃复合物处理化学式(VIII)所示的化合物。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所
12.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中步骤c)在四氢呋喃中实施。
13.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中步骤d)包括在存在催化剂的情况下氢化。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述催化剂是钯催化剂。
15.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中步骤d)在甲醇中实施。
16.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中在步骤d)后，将所获得的化学式(V)所示的化合物转化为其盐酸盐。
17.根据权利要求1所述的方法，所述方法包括以下步骤：
18.根据权利要求17所述的方法，其中步骤a')中的铁氰化物[II]盐是三水合铁氰化物钾[II]。
19.根据权利要求17或18所述的方法，其中步骤a')中的催化剂是钯催化剂。
20.根据权利要求17至19中任一项所述的方法，其中步骤a')在存在二烷基联芳基膦配体的情况下实施。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述二烷基联芳基膦配体是二叔丁基-(2-苯基苯基)磷烷(JohnPhos-配体)。
22.根据权利要求17至21中任一项所述的方法，其中步骤a')中的碱是N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)。
23.根据权利要求17至22中任一项所述的方法，其中步骤a')在二甲基乙酰胺、二甲苯和水的混合物中实施。
24.根据权利要求17至23中任一项所述的方法，其中步骤b')包括用氢硼化物盐和三氟化硼四氢呋喃复合物处理化学式(X)所示的化合物。
25.根据权利要求24所述的方法，其中所述氢硼化物盐是硼氢化锂。
26.根据权利要求17至25中任一项所述的方法，其中步骤b')在四氢呋喃中实施。
27.根据权利要求17至26中任一项所述的方法，其中步骤c')在醋酸异丙酯中实施。
28.根据权利要求17至27中任一项所述的方法，其中在步骤c')后，将所获得的化学式(V)所示的化合物转化为其盐酸盐。
29.用于制备化学式(III)所示的化合物的方法
30.根据权利要求29所述的方法，其中步骤b”)还包括乙酸的添加。
31.根据权利要求29或30所述的方法，其中在步骤c”)之前，将所述混合物冷却至约5℃至约15℃的温度。
32.根据权利要求29至31中任一项所述的方法，其中根据权利要求1至28中任一项制备5-(三氟甲基)异吲哚啉(V)盐酸盐。
33.根据权利要求29至32中任一项所述的方法，其中通过使化学式(XIII)所示的化合物
34.用于制备化学式(1A)所示的化合物或其药物可用的盐的方法
35.用于制备化学式(1A)所示的化合物或其药物可用的盐的方法
36.用于制备化学式(1A)所示的化合物或其药物可用的盐的方法
37.化学式(IXa)或化学式(XI)所示的新的中间体化合物或其药物可用的盐
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.用于制备化学式(v)所示的化合物或其药物可用的盐的方法，
2.根据权利要求1所述的方法，所述方法包括以下步骤：
3.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中步骤a)在二甲基乙酰胺中实施。
4.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中步骤a)的反应温度为约100至约140℃，优选地约120至约135℃。
5.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中步骤a)的反应之后是氯化铁水溶液和盐酸水溶液的添加。
6.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中pg是苯甲基。
7.根据权利要求6所述的方法，其中步骤b)包括在存在碱的情况下将化学式(vii)所示的化合物与溴化苄反应。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述碱是碳酸钾。
9.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中步骤b)在二甲基乙酰胺中实施。
10.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中步骤c)包括用氢硼化物盐和三氟化硼四氢呋喃复合物处理化学式(viii)所示的化合物。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述氢硼化物盐是硼氢化钠。
12.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中步骤c)在四氢呋喃中实施。
13.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中步骤d)包括在存在催化剂的情况下氢化。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述催化剂是钯催化剂。
15.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中步骤d)在甲醇中实施。
16.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中在步骤d)后，将所获得的化学式(v)所示的化合物转化为其盐酸盐。
17.根据权利要求1所述的方法，所述方法包括以下步骤：
18.根据权利要求17所述的方法，其中步骤a')中的铁氰化物[ii]盐是三水合铁氰化物钾[ii]。
19.根据权利要求17或18所述的方法，其中步骤a')中的催化剂是钯催化剂。
20.根据权利要求17至19中任一...
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