【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
1、p2x嘌呤受体是由细胞外三磷酸腺苷(atp)激活的离子通道家族。嘌呤受体与多种生物学功能有关。p2x3受体亚基是该家族的成员。它最初是从大鼠背根神经节克隆而来的。chen et al.,nature,vol.377,pp.428-431(1995)。大鼠和人p2x3的核苷酸和氨基酸序列现在是已知的。lewis,et al.,nature,vol.377,pp.432-435(1995)；和garcia-guzman,etal.,brain res.mol.brain res.,vol.47,pp.59-66(1997)。
技术实现思路
1、本文描述了用于合成p2x3拮抗剂的方法，其中p2x3拮抗剂是(s)-2-((2-(2,6-二氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯(化合物1)，或其药学上可接受的盐或共晶。
2、一方面是用于制备(s)-4-(3-(4-(叔丁氧基羰基)吗啉-2-基)丙酰基)-3,5-二氟苯甲酸的方法(化合物1a)：
3、
4、其包括在溶剂中使具有以下结构的化合物：与碱接触。在一些实施方案中，碱是氢氧化钠水溶液。在一些实施方案中，溶剂选自四氢呋喃、n-甲基-2-吡咯烷酮、甲醇、异丙醇和叔丁醇。在一些实施方案中，溶剂是异丙醇。
5、在用于制备(s)-4-(3-(4-(叔丁氧基羰基)吗啉-2-基)丙酰基)-3,5-二氟苯甲酸(化合物1a)的方法的
6、在用于制备(s)-4-(3-(4-(叔丁氧基羰基)吗啉-2-基)丙酰基)-3,5-二氟苯甲酸(化合物1a)的方法的一些实施方案中，具有以下结构的化合物：通过包括在溶剂的存在下使具有以下结构的化合物：与具有以下结构的化合物:和碱接触的方法来制备。在一些实施方案中，碱选自氢化钠、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂、叔丁醇钾和三乙胺/氯化镁。在一些实施方案中，碱为三乙胺/氯化镁。在一些实施方案中，溶剂为四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃。在一些实施方案中，溶剂为2-甲基四氢呋喃。
7、在用于制备(s)-4-(3-(4-(叔丁氧基羰基)吗啉-2-基)丙酰基)-3,5-二氟苯甲酸(化合物1a)的方法的一些实施方案中，具有以下结构的化合物：通过包括使具有以下结构的化合物：与丙二酸二甲酯、碘化钾和碱接触的方法来制备。在一些实施方案中，碱选自氢化钠、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基钠、双(三甲基甲硅烷基)氨基钾、碳酸钾、碳酸钠和碳酸铯。在一些实施方案中，碱是碳酸铯。
8、在用于制备(s)-4-(3-(4-(叔丁氧基羰基)吗啉-2-基)丙酰基)-3,5-二氟苯甲酸(化合物1a)的方法的一些实施方案中，具有以下结构的化合物：通过包括使具有以下结构的化合物：与氯化锂和乙酸接触的方法来制备。
9、在用于制备(s)-4-(3-(4-(叔丁氧基羰基)吗啉-2-基)丙酰基)-3,5-二氟苯甲酸(化合物1a)的方法的一些实施方案中，具有以下结构的化合物：通过包括在溶剂的存在下使具有以下结构的化合物：与具有以下结构的化合物：和碱接触的方法来制备。在一些实施方案中，碱选自氢化钠、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂、叔丁醇钾、三乙胺/氯化镁。在一些实施方案中，碱为三乙胺/氯化镁。在一些实施方案中，溶剂为四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃。在一些实施方案中，溶剂为2-甲基四氢呋喃。
10、在用于制备(s)-4-(3-(4-(叔丁氧基羰基)吗啉-2-基)丙酰基)-3,5-二氟苯甲酸(化合物1a)的方法的一些实施方案中，具有以下结构的化合物：通过包括使具有以下结构的化合物：与丙二酸二乙酯、碘化钾和碱接触的方法来制备。在一些实施方案中，碱选自氢化钠、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基钠、双(三甲基甲硅烷基)氨基钾、碳酸钾、碳酸钠和碳酸铯。在一些实施方案中，碱是碳酸铯。
11、在用于制备(s)-4-(3-(4-(叔丁氧基羰基)吗啉-2-基)丙酰基)-3,5-二氟苯甲酸(化合物1a)的方法的一些实施方案中，具有以下结构的化合物：通过包括在溶剂的存在下使具有以下结构的化合物：与甲苯磺酰氯和碱接触的方法来制备。在一些实施方案中，碱是三乙胺。在一些实施方案中，溶剂是二氯甲烷。
12、本文进一步公开的是用于制备(s)-4-(3-(4-(叔丁氧基羰基)吗啉-2-基)丙酰基)-3,5-二氟苯甲酸(化合物1a)的方法，其包括：
13、a)具有以下结构的化合物：与甲苯磺酰氯和三乙胺反应来生成具有以下结构的化合物：
14、b)然后，使具有以下结构的化合物：与丙二酸二甲酯、碘化钾和碳酸铯反应来生成具有以下结构的化合物：
15、c)然后，使具有以下结构的化合物：与三乙胺/氯化镁反应来生成具有以下结构的化合物：
16、d)然后，使具有以下结构的化合物：与氯化锂和乙酸反应来生成具有以下结构的化合物；
17、e)然后，使具有以下结构的化合物：与氢氧化钠水溶液反应来生成具有以下结构的化合物：(化合物1a)。
18、本文进一步公开的是用于制备(s)-2-((2-(2,6-二氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯)(化合物1)的方法，其包括：
19、a)具有以下结构的化合物：与甲苯磺酰氯和三乙胺反应来生成具有以下结构的化合物：
20、b)然后，使具有以下结构的化合物：与丙二酸二甲酯、碘化钾和碳酸铯反应来生成具有以下结构的化合物：
21、c)然后，使具有以下结构的化合物：与三乙胺/氯化镁反应来生成具有以下结构的化合物：
22、d)然后，使具有以下结构的化合物：与氯化锂和乙酸反应来生成具有以下结构的化合物：
23、e)然后，使具有以下结构的化合物：与氢氧化钠水溶液反应来生成具有以下结构的化合物：；
24、f)然后，使具有以下结构的化合物：与在乙酸乙酯中的氯化氢反应来生成具有以下结构的化合物；
25、g)然后，使具有以下结构的化合物：与氯甲酸甲酯和碳酸氢钠反应来生成具有以下结构的化合物：
26、h)然后，使具有以下结构的化合物：与n-溴代琥珀酰亚胺和酸反应来生成具有以下结构的化合物：
27、i)然后，使具有以下结构的化合物：与2-氨基-4-甲基吡啶和任选的硼氢化钠反应来生成具有以下结构的化合物：
28、j)然后，使具有以下结构的化合物：与羰基二咪唑和甲胺或甲胺盐酸盐反应来生成具有以下结构的化合物：
29、本文进一步公开的是具有以下结构的化合物：或其共晶。
30、本文进一步公开的是具有以下结构的化合物：或其共晶。
31、本文进一步公开的是具有以本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.用于制备(S)-4-(3-(4-(叔丁氧基羰基)吗啉-2-基)丙酰基)-3,5-二氟苯甲酸(化合物1A)的方法：
2.权利要求1所述的方法，其中所述碱是氢氧化钠水溶液。
3.权利要求1或2所述的方法，其中所述溶剂选自四氢呋喃、N-甲基-2-吡咯烷酮、甲醇、异丙醇和叔丁醇。
4.权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述溶剂为异丙醇。
5.权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述具有以下结构的化合物：通过包括使具有以下结构的化合物：与氯化锂和乙酸接触的方法来制备。
6.权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述具有以下结构的化合物：通过包括在溶剂的存在下使具有以下结构的化合物：与具有以下结构的化合物：和碱接触的方法来制备。
7.权利要求6所述的方法，其中所述碱选自氢化钠、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂、叔丁醇钾和三乙胺/氯化镁。
8.权利要求6或7所述的方法，其中所述碱是三乙胺/氯化镁。
9.权利要求6-8中任一项所述的方法，其中所述溶剂是四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃。
10
11.权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所述具有以下结构的化合物：通过包括使具有以下结构的化合物：与丙二酸二甲酯、碘化钾和碱接触的方法来制备。
12.权利要求11所述的方法，其中所述碱选自氢化钠、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基钠、双(三甲基甲硅烷基)氨基钾、碳酸钾、碳酸钠和碳酸铯。
13.权利要求12所述的方法，其中所述碱是碳酸铯。
14.权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述具有以下结构的化合物：通过包括使具有以下结构的化合物：与氯化锂和乙酸接触的方法来制备。
15.权利要求14所述的方法，其中所述具有以下结构的化合物：通过包括在溶剂的存在下使具有以下结构的化合物：与具有以下结构的化合物：和碱接触的方法来制备。
16.权利要求15所述的方法，其中所述碱选自氢化钠、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂、叔丁醇钾和三乙胺/氯化镁。
17.权利要求15或16所述的方法，其中所述碱是三乙胺/氯化镁。
18.权利要求15-17中任一项所述的方法，其中所述溶剂是四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃。
19.权利要求15-18中任一项所述的方法，其中所述溶剂是2-甲基四氢呋喃。
20.权利要求15-19中任一项所述的方法，其中所述具有以下结构的化合物：通过包括使具有以下结构的化合物：与丙二酸二甲酯、碘化钾和碱接触的方法来制备。
21.权利要求20所述的方法，其中所述碱选自氢化钠、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基钠、双(三甲基甲硅烷基)氨基钾、碳酸钾、碳酸钠和碳酸铯。
22.权利要求21所述的方法，其中所述碱是碳酸铯。
23.权利要求1-22中任一项所述的方法，其中所述具有以下结构的化合物：通过包括在溶剂的存在下使具有以下结构的化合物：与甲苯磺酰氯和碱接触的方法来制备。
24.权利要求23所述的方法，其中所述碱是三乙胺。
25.权利要求23或24所述的方法，其中所述溶剂是二氯甲烷。
26.用于制备(S)-4-(3-(4-(叔丁氧基羰基)吗啉-2-基)丙酰基)-3,5-二氟苯甲酸(化合物1A)的方法，其包括：
27.用于制备(S)-2-((2-(2,6-二氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯(化合物1)的方法，其包括：
28.具有以下结构的化合物：或其共晶。
29.具有以下结构的化合物：或其共晶。
30.具有以下结构的化合物：或其共晶。
31.具有以下结构的化合物：或其共晶。
32.具有以下结构的化合物：或其共晶。
33.具有以下结构的化合物：
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.用于制备(s)-4-(3-(4-(叔丁氧基羰基)吗啉-2-基)丙酰基)-3,5-二氟苯甲酸(化合物1a)的方法：
2.权利要求1所述的方法，其中所述碱是氢氧化钠水溶液。
3.权利要求1或2所述的方法，其中所述溶剂选自四氢呋喃、n-甲基-2-吡咯烷酮、甲醇、异丙醇和叔丁醇。
4.权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述溶剂为异丙醇。
5.权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述具有以下结构的化合物：通过包括使具有以下结构的化合物：与氯化锂和乙酸接触的方法来制备。
6.权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述具有以下结构的化合物：通过包括在溶剂的存在下使具有以下结构的化合物：与具有以下结构的化合物：和碱接触的方法来制备。
7.权利要求6所述的方法，其中所述碱选自氢化钠、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂、叔丁醇钾和三乙胺/氯化镁。
8.权利要求6或7所述的方法，其中所述碱是三乙胺/氯化镁。
9.权利要求6-8中任一项所述的方法，其中所述溶剂是四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃。
10.权利要求6-9中任一项所述的方法，其中所述溶剂是2-甲基四氢呋喃。
11.权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所述具有以下结构的化合物：通过包括使具有以下结构的化合物：与丙二酸二甲酯、碘化钾和碱接触的方法来制备。
12.权利要求11所述的方法，其中所述碱选自氢化钠、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基钠、双(三甲基甲硅烷基)氨基钾、碳酸钾、碳酸钠和碳酸铯。
13.权利要求12所述的方法，其中所述碱是碳酸铯。
14.权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述具有以下结构的化合物：通过包括使具有以下结构的化合物：与氯化锂和乙酸接触的方法来制备。
15.权利要求14所述的方法，其中所述具有以下结构的化合物：通过包括在溶剂的存在下使具有以下结构的化合物：与具有以下结构的化合...
【专利技术属性】
技术研发人员：K·维伦纽夫，D·R·克朗塔尔，
申请(专利权)人：葛兰素史密斯克莱知识产权第三号有限公司，
类型：发明
国别省市：
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