【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药学领域，具体涉及一种小分子hotair抑制剂及其医药用途。
技术介绍
1、已有的研究表明，长链非编码rna(lncrnas)参与染色质重构，在肿瘤发生、表观遗传调控、细胞周期调节和肿瘤耐药中发挥关键作用。同源异型盒基因转录反义基因间rna(hox transeript antisense intergenitic rna，hotair)是第一个被发现的反义转录lncrnas。在多种恶性肿瘤中都发现hotair高表达，如子宫内膜癌、胰腺癌、非小细胞肺癌、肝癌、结直肠癌、宫颈癌、前列腺癌、肾细胞癌、胃癌、胶质瘤等。howard chang团队发现，hotair通过募集多梳蛋白抑制复合体2(polycomb repressive complex 2，prc2)的形式介导乳腺癌的恶性侵袭(gupta ra,等.long non-coding rna hotair reprogramschromatin state to promote cancer metastasis[j].nature.2010；464(7291):1071-1076.)。随后的研究证明，hotair与prc2的亚基之一ezh2相互作用，介导染色质特定位点的组蛋白h3第27位赖氨酸三甲基化，引起靶抑癌基因沉默。kp nephew团队发现，hotair通过与nf-κb通路相互作用介导卵巢癌细胞的dna损伤反应并诱导化疗抵抗(ar,等.therapeutic targeting using tumor specific peptides inhibit
2、公开号cn109125313a(公开日2019年1月4日)的中国专利技术专利申请，披露了专利技术人早前研发的靶向hotair的小分子化合物(以下称为“aqb”)，结构如式a所示：
3、
4、该化合物合成路线较长，需要经过6步。且该化合物体外对多种肿瘤细胞系(如u87-mg、tbd0220、n33、mcf-7等)的ic50在90μm左右。因此，专利技术人继续研究，以期能够开发出活性更好、合成路线更简单的新一代靶向hotair的小分子化合物。
技术实现思路
1、针对现有技术的不足，本专利技术提供一种新的靶向hotair的小分子化合物及其在抗肿瘤方面的医药用途。
2、为此，本专利技术采用了如下的技术方案：
3、本专利技术的第一个方面，本专利技术提供一种结构式i的化合物，
4、
5、其中，r1＝h或c1-c3的烷基；a环选自苯基或含n的六元芳香杂环基；n＝0或1；r2、r3、r4、r5和r6各自独立地选自h、f、cl或br，且r2、r3、r4、r5和r6不同时为h。
6、优选地，r1＝h。
7、优选地，a环选自苯基或含1-2个n的六元芳香杂环基。
8、更优选地，a环选自苯基或含1个n的六元芳香杂环基。
9、进一步优选地，a环为苯基。
10、优选地，r2、r3、r4、r5和r6各自独立地选自h、f或cl，且r2、r3、r4、r5和r6不同时为h。
11、更优选地，r4选自f或cl。
12、作为优选的实施方案，本专利技术提供如下结构式的化合物，
13、
14、本专利技术还提供一种结构式ii的化合物，
15、
16、其中，r1＝h或c1-c3的烷基；a环选自苯基或含n的六元芳香杂环基；n＝0或1。
17、优选地，r1＝h。
18、优选地，a环选自苯基或含1-2个n的六元芳香杂环基。
19、更优选地，a环选自苯基或含1个n的六元芳香杂环基。
20、作为优选的实施方案，本专利技术提供如下结构式的化合物，
21、
22、本专利技术还提供一种结构式iii的化合物，
23、
24、其中，r1和r2各自独立地选自h或c1-c3的烷基；a环选自苯基或含n的六元芳香杂环基。
25、优选地，优选地，a环选自苯基或含1-2个n的六元芳香杂环基。
26、更优选地，a环选自苯基或含1个n的六元芳香杂环基。
27、作为优选的实施方案，本专利技术提供如下结构式的化合物，
28、
29、本专利技术的第二个方面，本专利技术还提供上述结构式i的化合物或其盐、上述结构式ii的化合物或其盐，或上述结构式iii的化合物或其盐在制备治疗恶性肿瘤药物中的应用。
30、作为优选的实施方案，本专利技术提供如下技术方案：
31、1.上述结构式i-1或i-2的化合物或其盐在制备治疗恶性肿瘤药物中的应用；
32、2.上述结构式ii-1、ii-2或ii-3的化合物或其盐在制备治疗恶性肿瘤药物中的应用；
33、3.上述结构式iii-1的化合物或其盐在制备治疗恶性肿瘤药物中的应用。
34、本专利技术的第三个方面，本专利技术提供一种药物组合物，包括上述结构式i的化合物或其盐，还可包括药学上可以接受的辅料。
35、本专利技术还提供一种药物组合物，包括上述结构式ii的化合物或其盐，还可包括药学上可以接受的辅料。
36、本专利技术还提供一种药物组合物，包括上述结构式iii的化合物或其盐，还可包括药学上可以接受的辅料。
37、作为优选的实施方案，本专利技术提供如下技术方案：
38、1.一种药物组合物，包括上述结构式i-1的化合物或其盐，还可包括药学上可以接受的辅料。
39、2.一种药物组合物，包括上述结构式i-2化合物或其盐，还可包括药学上可以接受的辅料。
40、3.一种药物组合物，包括上述结构式ii-1的化合物或其盐，还可包括药学上可以接受的辅料。
41、4.一种药物组合物，包括上述结构式ii-2的化合物或其盐，还可包括药学上可以接受的辅料。
42、5.一种药物组合物，包括上述结构式ii-3的化合物或其盐，还可包括药学上可以接受的辅料。
43、6.一种药物组合物，包括上述结构式iii-1的化合物或其盐，还可包括本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种结构式I的化合物，
2.根据权利要求1所述的结构式I的化合物，其特征在于，R1＝H；
3.根据权利要求1或2所述的结构式I的化合物，其特征在于，所述化合物为如下结构式所示的化合物，
4.一种结构式II的化合物，
5.根据权利要求4所述的结构式II的化合物，其特征在于，R1＝H；
6.根据权利要求4或5所述的结构式II的化合物，其特征在于，所述化合物为如下结构式所示的化合物，
7.一种结构式III的化合物，
8.根据权利要求7所述的结构式III的化合物，其特征在于，A环选自苯基或含1-2个N的六元芳香杂环基；
9.根据权利要求7或8所述的结构式III的化合物，其特征在于，所述化合物为如下结构式所示的化合物，
10.权利要求1-3中任一项所述结构式I的化合物或其盐、权利要求4-6中任一项所述结构式II的化合物或其盐，或权利要求7-9中任一项所述结构式III的化合物或其盐在制备治疗恶性肿瘤药物中的应用。
11.一种药物组合物，包括权利要求1-3中任一项结构式I
12.一种药物组合物，包括权利要求4-6中任一项所述结构式II的化合物或其盐，还可包括药学上可以接受的辅料。
13.一种药物组合物，包括权利要求7-9中任一项所述结构式III的化合物或其盐，还可包括药学上可以接受的辅料。
14.根据权利要求11-13中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物是临床上可以接受的任意一种制剂。
15.权利要求11-14中任一项所述的药物组合物在治疗恶性肿瘤药物中的应用。
16.根据权利要求10或15所述的应用，其特征在于，所述应用是指所述结构式I的化合物或其盐、所述结构式II的化合物或其盐，或所述结构式III的化合物或其盐通过靶向HOTAIR而抑制恶性肿瘤细胞增殖、迁移和侵袭；
17.根据权利要求10、15或16所述的应用，其特征在于，所述恶性肿瘤选自脑胶质瘤、乳腺癌、黑色素瘤、宫颈癌、子宫内膜癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、食道癌、肝癌、胆管癌、结直肠癌、胃癌、前列腺癌、肾细胞癌、肾上腺癌、膀胱癌、骨癌、Ewing家族肿瘤、眼癌、卡波西肉瘤、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、卵巢癌、鼻腔和鼻旁窦癌、鼻咽癌、喉和下咽癌、视网膜母细胞瘤或神经母细胞瘤；
18.一种治疗受试者中的恶性肿瘤的方法，所述方法包括将权利要求11-14中任一项所述的药物组合物施用给有此需要的受试者的步骤。
19.一种组合物，选自：
20.一种组合物，包括权利要求3中所述结构式I-1的化合物或其盐和替莫唑胺。
21.根据权利要求20所述的组合物，其特征在于，所述结构式I-1的化合物或其盐和替莫唑胺的摩尔比为：1:0.1～1:100；
22.一种组合物，包括权利要求3中所述结构式I-2的化合物或其盐和替莫唑胺；
23.一种组合物，包括权利要求6中所述结构式II-1的化合物或其盐和替莫唑胺；
24.一种组合物，包括权利要求6中所述结构式II-2的化合物或其盐和替莫唑胺；
25.一种组合物，包括权利要求6中所述结构式II-3的化合物或其盐和替莫唑胺；
26.一种组合物，包括权利要求9中所述结构式III-1的化合物或其盐和替莫唑胺；
27.权利要求19-26中任一项所述的组合物在制备治疗脑胶质瘤的药物中的应用；
28.一种药物，包括权利要求19-26中任一项所述的组合物和药学上可以接受的辅料。
29.一种药物，包括权利要求3中所述结构式I-1的化合物或其盐和替莫唑胺，还可包括药学上可以接受的辅料；
30.权利要求28或29所述的药物，在制备治疗脑胶质瘤的药物中的应用；
31.一种治疗受试者中的脑胶质瘤的方法，该方法包括将权利要求28或29所述的药物施用给有此需要的受试者的步骤；
...【技术特征摘要】
1.一种结构式i的化合物，
2.根据权利要求1所述的结构式i的化合物，其特征在于，r1＝h；
3.根据权利要求1或2所述的结构式i的化合物，其特征在于，所述化合物为如下结构式所示的化合物，
4.一种结构式ii的化合物，
5.根据权利要求4所述的结构式ii的化合物，其特征在于，r1＝h；
6.根据权利要求4或5所述的结构式ii的化合物，其特征在于，所述化合物为如下结构式所示的化合物，
7.一种结构式iii的化合物，
8.根据权利要求7所述的结构式iii的化合物，其特征在于，a环选自苯基或含1-2个n的六元芳香杂环基；
9.根据权利要求7或8所述的结构式iii的化合物，其特征在于，所述化合物为如下结构式所示的化合物，
10.权利要求1-3中任一项所述结构式i的化合物或其盐、权利要求4-6中任一项所述结构式ii的化合物或其盐，或权利要求7-9中任一项所述结构式iii的化合物或其盐在制备治疗恶性肿瘤药物中的应用。
11.一种药物组合物，包括权利要求1-3中任一项结构式i的化合物或其盐，还可包括药学上可以接受的辅料。
12.一种药物组合物，包括权利要求4-6中任一项所述结构式ii的化合物或其盐，还可包括药学上可以接受的辅料。
13.一种药物组合物，包括权利要求7-9中任一项所述结构式iii的化合物或其盐，还可包括药学上可以接受的辅料。
14.根据权利要求11-13中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物是临床上可以接受的任意一种制剂。
15.权利要求11-14中任一项所述的药物组合物在治疗恶性肿瘤药物中的应用。
16.根据权利要求10或15所述的应用，其特征在于，所述应用是指所述结构式i的化合物或其盐、所述结构式ii的化合物或其盐，或所述结构式iii的化合物或其盐通过靶向hotair而抑制恶性肿瘤细胞增殖、迁移和侵袭；
17.根...
【专利技术属性】
技术研发人员：康春生，赵吉星，王琦雪，杨诗雪，崔晓腾，杨二艳，佟飞，
申请(专利权)人：天津艾必康生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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