玻璃体内线粒体靶向肽前药及其使用方法技术

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

1.一种前药化合物，所述前药化合物包含含有交替的阳离子氨基酸残基和芳香族氨基酸残基的线粒体靶向四肽(mtt)，所述线粒体靶向四肽通过可裂解的共价键连接到缀合部分。

2.式(i)的前药化合物：

3.式(ii)的前药化合物：

4.式(iii)的前药化合物：

5.一种前药化合物，所述前药化合物具有以下式之一：h-d-arg-dmt-lys-phe(-o)-十八烷基；h-d-arg-dmt-lys-phe(-o)-arg(n)，其中n介于1和30之间；h-d-arg-dmt-lys-phe(-o)-glu(n)，其中n介于1和30之间。

6.根据权利要求1-5中任一项所述的前药化合物，其中所述mtt是来自seq id no.1-635中任一种的线粒体靶向肽。

7.根据权利要求1-2中任一项所述的前药化合物，其中所述可裂解共价键包括以下之一：酯键、腙键、亚胺键、二硫键、硫酯键、硫醚键、磷酸酯键、膦酸酯键、硼酸酯键。

8.根据权利要求1-4中任一项所述的前药化合物，其中所述缀合部分是脂肪醇，具有或不具有在前的接头部分，包括以下：叔丁醇、叔戊醇、3-甲基-3-戊醇、1-庚醇(正庚醇)、1-辛醇(正辛醇)、1-壬醇(正壬醇)、1-癸醇(癸基醇、正癸醇)、十一醇(1-十一烷醇、十一烷醇、十一烷基醇)、十二烷醇(1-十二烷醇、月桂醇)、十三醇(1-十三烷醇、十三烷醇、异十三烷醇)、1-十四烷醇(肉豆蔻醇)、十五醇(1-十五烷醇、十五烷醇)、1-十六烷醇(鲸蜡醇)、顺-9-十六烯-1-醇(棕榈油醇)、十七醇(1-n-十七烷醇、十七烷醇)、1-十八烷醇(硬脂醇)、1-十八烯醇(油醇)、1-十九烷醇(十九醇)、1-二十烷醇(花生醇)、1-二十一烷醇(二十一醇)、1-二十二烷醇(山嵛醇)、顺-13-二十二烯-1-醇(瓢儿菜醇)、1-二十四烷醇(木蜡醇)、1-二十五烷醇、1-二十六烷醇(蜡醇)、1-二十七烷醇、1-二十八烷醇(蒙旦醇、普利醇)、1-二十九烷醇、1-三十烷醇(蜂蜡醇、蜂花醇)。

9.根据权利要求1-4中任一项所述的前药化合物，其中所述缀合部分是脂肪酸，具有或不具有在前的接头部分，包括以下：十四烷酸、十五烷酸、(9z)-十六烯酸、十六烷酸、十七烷酸、十八烷酸、(9z,12z)-十八-9,12-二烯酸、(9z,12z,15z)-十八-9,12,15-三烯酸、(6z,9z,12z)-十八-6,9,12-三烯酸、(5e,9e,12e)-十八-5,9,12-三烯酸、(6z,9z,12z,15z)-十八-6,9,12,15-四烯酸、(z)-十八-9-烯酸、(11e)-十八-11-烯酸、(e)-十八-9-烯酸、十九烷酸和二十烷酸。

10.根据权利要求2-4中任一项所述的前药化合物，其中r是包含天然或合成氨基酸的2-mer至约30-mer肽部分，其可以是阴离子的、阳离子的或中性的，具有或不具有在前的接头部分，其包括以下：聚谷氨酸、聚天冬氨酸或谷氨酸和天冬氨酸的组合；聚精氨酸、聚赖氨酸、聚组氨酸、精氨酸和赖氨酸的组合、精氨酸和组氨酸的组合、组氨酸和赖氨酸的组合、精氨酸、组氨酸和赖氨酸的组合；肽部分具有一个或更多个用于添加聚乙二醇(peg)基团的聚乙二醇化位点；肽部分具有一个或更多个通过添加糖或糖类分子进行修饰的位点，包括糖基化的位点；聚精氨酸部分；聚谷氨酸部分；聚天冬氨酸部分；聚组氨酸部分；聚赖氨酸部分。

11.根据权利要求2-4中任一项所述的前药化合物，其中r是聚乙二醇(peg)聚合物、聚乙二醇化肽或聚乙二醇化琥珀酸酯，包括线性、支链、y形或多臂几何形状的peg聚合物。

12.根据权利要求2-4中任一项所述的前药化合物，其中r是包含2个糖至20个糖的糖类的糖类部分，具有或不具有在前的接头部分，其包括以下：葡萄糖、半乳糖、乳糖、甘露糖、核糖、岩藻糖、n-乙酰半乳糖胺、n-乙酰葡糖胺、n-乙酰神经氨酸、或葡萄糖、半乳糖、乳糖、甘露糖、核糖、岩藻糖、n-乙酰半乳糖胺、n-乙酰葡糖胺和n-乙酰神经氨酸的差向异构体或衍生物。

13.根据权利要求2所述的前药化合物(r’)n-r，其中r’是mtt，包括h-d-arg-dmt-lys-phe，并且r是共价连接到多个线粒体靶向肽以形成前药的二聚体或多聚体的接头或多聚化结构域，并且n等于2至约100，并且r可以是peg、peg聚合物、聚乙烯醇(pva)或肽。

14.一种多相胶体悬浮液的组合物，包含混合在分散介质中的线粒体靶向四肽(mtt)前药和一种或更多种络合剂。

15.根据权利要求14所述的组合物，其中所述mtt是具有来自seq id no 1-635之一的序列的线粒体靶向肽。

16.根据权利要求14所述的组合物，其中所述络合剂是配制成不规则形状颗粒的化学物质，能够形成mtt前药-复合物颗粒，选自六类之一：脂肪酸、能够形成酮-烯醇互变异构体的有机化合物、带电磷脂、带电蛋白质、核糖核酸和多糖。

17.根据权利要求14所述的组合物，其中所述络合剂是脂肪酸，所述脂肪酸是化学式为ch3(ch2)ncooh的具有脂肪链的羧酸，在所述化学式中，n等于4和30之间，所述脂肪酸可以是饱和的或不饱和的，并且可以是盐或酯的形式，并且包括以下：棕榈酸镁、硬脂酸镁、棕榈酸钙、硬脂酸钙。

18.根据权利要求14所述的组合物，其中所述络合剂是以下中的一种或更多种：可以形成酮-烯醇互变异构体的有机化合物，即能够在酮形式(酮或醛)和烯醇形式(醇)之间进行化学平衡的分子，并包括以下：酚类化合物、生育酚类化合物、醌类化合物、核糖核酸类化合物。

19.根据权利要求14所述的组合物，其中所述络合剂是带电磷脂中的一种或更多种，并且包括以下：阴离子磷脂、卵磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、鞘磷脂、带正电荷的合成磷脂、dlin-mc3-dma。

20.根据权利要求14所述的组合物，其中所述络合剂是可以是正电的或负电的带电蛋白，并且包括白蛋白、合成多肽、血浆蛋白、α2-巨球蛋白、纤维蛋白、胶原蛋白。

21.根据权利要求14所述的组合物，其中所述络合剂是包含生物聚合物大分子的核糖核酸，所述生物聚合物大分子包含核苷酸，所述核苷酸包含5碳糖、磷酸基团和含氮碱基。

22.根据权利要求14所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：安德烈斯·加西亚，刘训培，
申请(专利权)人：艾迪雅生物有限责任公司，
类型：发明
国别省市：