【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本公开与现成的免疫细胞产物领域广泛地相关。更具体地说，本公开与研发能够体内递送治疗相关特性的多功能效应细胞的策略相关。根据本公开研发的细胞产物解决了患者来源的细胞疗法的关键限制。
技术介绍
1、过继性细胞疗法领域目前的重点是使用患者来源的细胞和供体来源的细胞，这使得实现癌症免疫疗法的持续制造以及向所有可能从中受益的患者递送疗法尤其困难。还需要改善过继转移的淋巴细胞的功效和存留，以促进良好的患者结果。淋巴细胞(如t细胞和自然杀伤(nk)细胞)是有效的抗肿瘤效应子，其在先天性和适应性免疫中起重要作用。然而，将这些免疫细胞用于过继性细胞疗法仍然有挑战性，并且尚未满足改善的需求。因此，在过继性免疫疗法中，仍有大量机会来利用t细胞和nk细胞或其他淋巴细胞的全部潜能。
技术实现思路
1、需要功能上改善的效应细胞，以在以下范围内解决问题：从反应速率、细胞耗竭、输血细胞损失(存活和/或存留)、肿瘤经由标靶损失或谱系转换逃逸、肿瘤靶向精确度、脱靶毒性、肿瘤外效应到针对实体肿瘤的功效，即肿瘤微环境和相关免疫抑制、募集、运输和浸润。
2、本专利技术的实施方案的目的是用以产生由单一细胞衍生ipsc(诱导性多能干细胞)克隆系分化的衍生非多能细胞的方法和组合物，该ipsc系包含在其基因组中的一种或几种基因修饰。在一些实施方案中，所述一种或几种基因修饰包括dna插入、缺失和取代，并且该修饰在分化、扩增、传代和/或移植后在随后衍生细胞中保留并且保持功能性。
3、本申请的ipsc衍生非多能细
4、因此，在一个方面，本专利技术提供了细胞或其群体，其中：(i)细胞是诱导多能细胞(ipsc)、克隆ipsc、ips细胞系细胞或从分化ipsc获得的衍生细胞；(ii)细胞包含(a)hla-i缺乏；(b)cd38敲除；以及任选地，(c)编码cd16或其变体的外源多核苷酸。在各种实施方案中，细胞或其群体还包含以下中的一者或多者：(i)编码细胞因子信号传导复合体的外源多核苷酸，该细胞因子信号传导复合体包含细胞表面表达的外源细胞因子和/或其受体的部分或全部肽；(ii)编码嵌合抗原受体(car)的外源多核苷酸；(iii)hla-ii缺乏；以及(iv)编码hla-g、hla-e或其变体的外源多核苷酸，其中细胞适合于cd38调节，其中细胞在并入cd38调节的过继性细胞疗法中在同种异体反应性宿主细胞的存在下具有改善的持久性。在各种实施方案中，细胞：(i)包含表1中列出的基因型中的至少一种基因型；(ii)包含cd58和cd54中的一者或两者的敲除；(iii)包含b2m、ciita、tap1、tap2、tap相关蛋白、nlrc5、rfxank、rfx5、rfxap、tcr、nkg2a、nkg2d、cd25、cd69、cd44、cd56、cis、cbl-b、socs2、pd1、ctla4、lag3、tim3和tigit中的至少一者的破坏；(iv)包含4-1bbl、cd3、cd4、cd8、cd47、cd113、cd131、cd137、cd80、pdl1、a2ar、tcr、fc受体、抗体或其功能性变体或片段、检查点抑制剂、衔接子和用于与双特异性或多特异性或通用衔接子偶联的表面触发受体中的至少一者的引入；和/或(v)不包含编码hla-g、hla-e或其变体的外源多核苷酸。在一些实施方案中，hla-i缺乏包含以下中的至少一者的破坏：b2m、tap1、tap2和tap相关蛋白。在一些其他实施方案中，hla-ii缺乏包含以下中的至少一者的破坏：ciita、rfx5、rfxap和rfxank。
5、在细胞或其群体的各种实施方案中，衍生细胞：(a)包含衍生cd34+细胞、衍生造血干细胞和祖细胞、衍生造血多能祖细胞、衍生t细胞祖细胞、衍生nk细胞祖细胞、衍生t细胞、衍生nkt细胞、衍生nk细胞或衍生b细胞；或者(b)用作同种异体效应细胞，其中效应细胞是具有以下特性中的至少一种特性的衍生nk细胞或衍生t细胞，该特性包括：与由外周血、脐带血或任何其他供体组织获得的其原生对应细胞相比，(i)改善的存留和/或存活；(ii)对活化的受体免疫细胞的增加的抗性；(iii)增加的细胞毒性；(iv)改善的肿瘤渗透；(v)增强或获取的adcc；(vi)旁观者免疫细胞迁移到肿瘤部位和/或激活或募集到肿瘤部位的能力增强；(vii)降低肿瘤免疫抑制的能力增强；(viii)挽救肿瘤抗原逃逸的能力提高；以及(ix)减少的自相残杀。
6、在细胞或其群体的各种实施方案中，cd16或其变体包含以下中的至少一者：(a)高亲和力不可裂解的cd16(hncd16)或其变体；(b)cd16的胞外域中的f176v和s197p；(c)源自cd64的全部或部分胞外域；(d)非原生(或非cd16)跨膜结构域；(e)非原生(或非cd16)胞内结构域；(f)非原生(或非cd16)信号传导结构域；(g)非原生刺激结构域；以及(h)并非源自cd16并且源自相同或不同多肽的跨膜结构域、信号传导结构域和刺激结构域。在某些实施方案中，(a)非原生跨膜结构域衍生自cd3δ、cd3ε、cd3γ、cd3ζ、cd4、cd8、cd8a、cd8b、cd27、cd28、cd40、cd84、cd166、4-1bb、ox40、icos、icam-1、ctla-4、pd-1、lag-3、2b4、btla、cd16、il7、il12、il15、kir2dl4、kir2ds1、nkp30、nkp44、nkp46、nkg2c、nkg2d或t细胞受体(tcr)多肽；(b)非原生刺激结构域衍生自cd27、cd28、4-1bb、ox40、icos、pd-1、lag-3、2b4、btla、dap10、dap12、ctla-4或nkg2d多肽；(c)非原生信号传导结构域衍生自cd3ζ、2b4、dap10、dap12、dnam1、cd137(4-1bb)、il21、il7、il12、il15、nkp30、nkp44、nkp46、nkg2c或nkg2d多肽；或者(d)非原生跨膜域衍生自nkg2d，非原生刺激域衍生自2b4，并且非原生信号传导域衍生自cd3ζ。
7、在细胞或其群体的各种实施方案中，car是：(i)t细胞特异性或nk细胞特异性；(i本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种细胞或其群体，其中：
2.根据权利要求1所述的细胞或其群体，其中所述细胞还包括以下中的一者或多者：
3.根据权利要求1所述的细胞或其群体，其中所述细胞：
4.根据权利要求1所述的细胞或其群体，其中所述衍生细胞：
5.根据权利要求1所述的细胞或其群体，其中所述CD16或其变体包括以下中的至少一者：
6.根据权利要求5所述的细胞或其群体，其中：
7.根据权利要求2所述的细胞或其群体，其中所述CAR是：
8.根据权利要求2所述的细胞或其群体，其中所述CAR：
9.根据权利要求2所述的细胞或其群体，其中所述细胞因子信号传导复合体包含：
10.根据权利要求1所述的细胞或其群体，其中所述细胞是衍生NK细胞或衍生T细胞，其中所述衍生NK细胞能够将T细胞募集和/或迁移到肿瘤部位上，并且其中所述衍生NK细胞或所述衍生T细胞能够在一种或多种检查点抑制剂存在下降低肿瘤免疫抑制。
11.根据权利要求10所述的细胞或其群体，其中所述一种或多种检查点抑制剂是针对一种或多种检查点分子
12.根据权利要求10所述的细胞或其群体，其中所述一种或多种检查点抑制剂包括：
13.根据权利要求1所述的细胞或其群体，其中所述细胞包括：
14.根据权利要求13所述的细胞或其群体，其中所述一个或多个安全港基因座包括AAVS1、CCR5、ROSA26、胶原蛋白、HTRP、H11、GAPDH、TCR或RUNX1中的至少一者；或者其中所述一个或多个旨在用于破坏的基因座包含B2M、TAP1、TAP2、TAP相关蛋白、NLRC5、CIITA、RFXANK、RFX5、RFXAP、TCRα或β恒定区、NKG2A、NKG2D、CD38、CD25、CD69、CD71、CD44、CD58、CD54、CD56、CIS、CBL-B、SOCS2、PD1、CTLA4、LAG3、TIM3或TIGIT。
15.根据权利要求2所述的细胞或其群体，其中所述CD38调节：
16.根据权利要求2所述的细胞或其群体，其中所述同种异体反应性宿主细胞：
17.一种组合物，包含CD38拮抗剂以及根据权利要求1至16中任一项所述的细胞或其群体。
18.根据权利要求17所述的组合物，还包含一种或多种治疗剂。
19.根据权利要求18所述的组合物，其中所述一种或多种治疗剂包含肽、细胞因子、检查点抑制剂、丝裂原、生长因子、小RNA、dsRNA(双链RNA)、单核血细胞、饲养细胞、饲养细胞组分或其置换因子、包含一种或多种所关注多核酸的载体、抗体、化学治疗剂或放射性部分或免疫调节药物(IMiD)。
20.根据权利要求19所述的组合物，其中：
21.根据权利要求19所述的组合物，其中所述抗体包含：
22.根据权利要求17所述的组合物，其中所述CD38拮抗剂：
23.根据权利要求17至22中任一项所述的组合物通过将所述组合物引入到需要过继性细胞疗法的受试者来实现的治疗用途，其中所述受试者患有：自身免疫性障碍、血液系统恶性肿瘤、实体瘤、癌症或病毒感染。
24.一种在向有需要的受试者提供的过继性细胞疗法中减少或防止宿主细胞针对同种异体效应细胞的同种异体反应性的方法，其中所述同种异体效应细胞包括根据权利要求1至16中任一项所述的细胞或其群体，并且其中所述方法包括CD38调节。
25.根据权利要求24所述的方法，其中所述宿主细胞包括同种异体反应性免疫细胞，其包括原代T细胞、B细胞和/或NK细胞。
26.根据权利要求24所述的方法，其中所述CD38调节：
27.根据权利要求26所述的方法，其中所述CD38拮抗剂包含：
28.根据权利要求26所述的方法，其中同种异体反应性宿主细胞包含上调的CD38表达。
29.根据权利要求24所述的方法，其中所述方法还包括向所述受试者施用治疗剂。
30.根据权利要求29所述...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种细胞或其群体，其中：
2.根据权利要求1所述的细胞或其群体，其中所述细胞还包括以下中的一者或多者：
3.根据权利要求1所述的细胞或其群体，其中所述细胞：
4.根据权利要求1所述的细胞或其群体，其中所述衍生细胞：
5.根据权利要求1所述的细胞或其群体，其中所述cd16或其变体包括以下中的至少一者：
6.根据权利要求5所述的细胞或其群体，其中：
7.根据权利要求2所述的细胞或其群体，其中所述car是：
8.根据权利要求2所述的细胞或其群体，其中所述car：
9.根据权利要求2所述的细胞或其群体，其中所述细胞因子信号传导复合体包含：
10.根据权利要求1所述的细胞或其群体，其中所述细胞是衍生nk细胞或衍生t细胞，其中所述衍生nk细胞能够将t细胞募集和/或迁移到肿瘤部位上，并且其中所述衍生nk细胞或所述衍生t细胞能够在一种或多种检查点抑制剂存在下降低肿瘤免疫抑制。
11.根据权利要求10所述的细胞或其群体，其中所述一种或多种检查点抑制剂是针对一种或多种检查点分子的拮抗剂，所述检查点分子包含pd-1、pdl-1、tim-3、tigit、lag-3、ctla-4、2b4、4-1bb、4-1bbl、a2ar、bate、btla、cd39、cd47、cd73、cd94、cd96、cd160、cd200、cd200r、cd274、ceacam1、csf-1r、foxpl、garp、hvem、ido、edo、tdo、lair-1、mica/b、nr4a2、mafb、oct-2、rara(视黄酸受体α)、tlr3、vista、nkg2a/hla-e或抑制性kir。
12.根据权利要求10所述的细胞或其群体，其中所述一种或多种检查点抑制剂包括：
13.根据权利要求1所述的细胞或其群体，其中所述细胞包括：
14.根据权利要求13所述的细胞或其群体，其中所述一个或多个安全港基因座包括aavs1、ccr5、rosa26、胶原蛋白、htrp、h11、gapdh、tcr或runx1中的至少一者；或者其中所述一个或多个旨在用于破坏的基因座包含b2m、tap1、tap2、tap相关蛋白、nlrc5、ciita、rfxank、rfx5、rfxap、tcrα或β恒定区、nkg2a、nkg2d、cd38、cd25、cd69、cd71、cd44、cd58、cd54、cd56、cis、cbl-b、socs2、pd1、ctla4、lag3、tim3或tigit。
15.根据权利要求2所述的细胞或其群体，其中所述cd38调节：
16.根据权利要求2所述的细胞或其群体，其中所述同种异体反应性宿主细胞：
17.一种组合物，包...
【专利技术属性】
技术研发人员：B·瓦拉马尔，R·比约达尔，J·古德里奇，A·威廉姆斯，R·莫波冯，
申请(专利权)人：菲特治疗公司，
类型：发明
国别省市：
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