【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物合成，具体涉及一种虫草素-抗菌肽偶合物及其合成方法和应用。
技术介绍
1、癌症是人类健康的重大威胁，传统抗癌药物的毒副作用大大地限制其疗效的发挥，研究开发新的抗癌药物及治疗策略尤为急迫，其中联合用药可以大大降低药物的用量，发挥互补优势作用，增强抗癌疗效。目前一些小分子化合物如虫草素(cordycepin,3'-da)、抗菌肽(antimicrobial peptide,amp)等药物已被用于癌症的治疗当中，但虫草素的活性成分3'-脱氧腺苷(3'-da)在体内容易被腺苷脱氨酶(adenosinedeaminas,ada)快速水解，只有极少量的药物被输送到癌细胞中发挥作用；amp也存在性能不稳定，极易被蛋白酶水解而失去活性。因此需要对这些小分子物质进行修饰或改造，增加可溶性，防止被细胞内蛋白酶水解，提高抗癌活性，降低副作用。amp是生物体经诱导而产生的一类具有抗菌活性的碱性多肽物质，能与带负电荷的癌细胞膜结合，破坏细胞膜或穿透细胞，攻击线粒体，导致细胞凋亡，但是癌细胞上的负电荷密度相对较低，天然抗菌肽对于癌细胞的亲和力弱于细菌，因此学者们通过对抗菌肽进行结构优化来达到增强抗癌效果的目的。以期合成抑癌活性更高的化合物。
技术实现思路
1、为合成抑癌活性更高的化合物，本专利技术提供了一种虫草素-抗菌肽偶合物及其合成方法和应用，本专利技术合成的虫草素-抗菌肽偶合物具有高效体外抑制sw1990人胰腺癌细胞和me-180人子宫颈表皮癌细胞增殖的活性的作用，安全性好，能够作为一种
2、本专利技术提供了一种虫草素-抗菌肽偶合物，通过对ll-37的二级结构、跨膜区疏水性、c-端两亲性、电荷偏移、螺旋长度、膜蛋白拓扑学进行分析，改变ll-37抗菌肽的螺旋区、β-折叠区、跨膜结构、信号肽、电荷、疏水区和亲水区氨基酸，获得经分子改造后的新型抗菌肽lk-24，然后利用有机合成技术，将3'-da结构式的5'-oh改造为5'-cooh，与lk-24的氨基端缩合形成3'-da-lk-24化合物，即为虫草素-抗菌肽偶合物。
3、进一步地，所述虫草素-抗菌肽偶合物为3'-da-lk-24，分子式为：c10h10n5o3-lk-24，分子结构式为：
4、
5、所述抗菌肽由24个氨基酸组成，命名为：lk-24，一级结构为：nh2-lkrvwkrvkkllkrywrqlkkakk-cooh。
6、本专利技术还提供了上述虫草素-抗菌肽偶合物的合成方法，包括如下步骤：
7、s1，通过对ll-37的二级结构、跨膜区疏水性、c-端两亲性、电荷偏移、螺旋长度、膜蛋白拓扑等进行分析，改变ll-37抗菌肽的螺旋区、β-折叠区、跨膜结构、信号肽、电荷、疏水区和亲水区氨基酸，获得经分子改造后的新型抗菌肽lk-24；
8、s2，3'-da的化学修饰：将3'-da结构中5'-羟基进行羧基化，形成5'-羧基，方便与lk-24的氨基端形成肽键；
9、s3，将修饰后的3'-da与lk-24的氨基端缩合形成3'-da-lk-24化合物，即为虫草素-抗菌肽偶合物。
10、进一步地，s1中，对ll-37的分子改造具体为：通过删除ll-37抗菌肽氨基端一段氨基酸序列和个别氨基酸替换后，获氨基酸序列如seq id no.2所示的saap-148抗菌肽，再进一步对saap-148羧基端进行氨基酸替换，获得氨基酸序列如seq id no.3所示的抗菌肽lk-24。
11、进一步地，所述3'-da的化学修饰路线为：
12、
13、进一步地，所述虫草素-抗菌肽偶合物的合成方法的合成路线为：
14、
15、本专利技术还提供了上述虫草素-抗菌肽偶合物在制备治疗宫颈癌药物中的应用。
16、本专利技术还提供了抗菌肽lk-24在制备治疗宫颈癌药物中的应用，所述抗菌肽lk-24的氨基酸序列如seq id no.3所示，一级结构为：nh2-lkrvwkrvkkllkrywrqlkkakk-cooh。
17、与现有技术相比，本专利技术的有益效果在于：
18、1、本专利技术通过生物信息学分析对ll-37抗菌肽和虫草素(3'-da)两种小分子化合物进行分子改造和化学修饰，获得改造后的抗菌肽lk-24和虫草素3'-da,进一步通过有机合成技术，获得一种虫草素-抗菌肽化合物(3'-da-lk-24)，抑癌活性发现3'-da-lk-24对宫颈癌细胞和胰腺癌细胞具有更强的抑癌效果，因此，虫草素-抗菌肽偶合物3'-da-lk-24能够作为治疗宫颈癌的药物或药物原料。
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1.一种虫草素-抗菌肽偶合物，其特征在于，通过对LL-37的二级结构、跨膜区疏水性、C-端两亲性、电荷偏移、螺旋长度、膜蛋白拓扑学进行分析，改变LL-37抗菌肽的螺旋区、β-折叠区、跨膜结构、信号肽、电荷、疏水区和亲水区氨基酸，获得经分子改造后的新型抗菌肽LK-24，然后利用有机合成技术，将3'-dA结构式的5'-OH改造为5'-COOH，与LK-24的氨基端缩合形成3'-dA-LK-24化合物，即为虫草素-抗菌肽偶合物。
2.根据权利要求1所述的虫草素-抗菌肽偶合物，其特征在于，所述虫草素-抗菌肽偶合物为3'-dA-LK-24，分子式为：C10H10N5O3-LK-24，分子结构式为：
3.一种权利要求2所述的虫草素-抗菌肽偶合物的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
4.根据权利要求3所述的虫草素-抗菌肽偶合物的合成方法，其特征在于，S1中，对LL-37的分子改造具体为：通过删除LL-37抗菌肽氨基端一段氨基酸序列和个别氨基酸替换后，获氨基酸序列如SEQ ID NO.2所示的SAAP-148抗菌肽，再进一步对SAAP-148羧基端进行氨基酸
5.根据权利要求3所述的虫草素-抗菌肽偶合物的合成方法，其特征在于，所述3'-dA的化学修饰路线为：
6.根据权利要求3所述的虫草素-抗菌肽偶合物的合成方法，其特征在于，所述虫草素-抗菌肽偶合物的合成方法的合成路线为：
7.一种权利要求1-2任一项所述的虫草素-抗菌肽偶合物在制备治疗宫颈癌药物中的应用。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述抗菌肽LK-24的氨基酸序列如SEQ IDNO.3所示，一级结构为：NH2-LKRVWKRVKKLLKRYWRQLKKAKK-COOH。
...【技术特征摘要】
1.一种虫草素-抗菌肽偶合物，其特征在于，通过对ll-37的二级结构、跨膜区疏水性、c-端两亲性、电荷偏移、螺旋长度、膜蛋白拓扑学进行分析，改变ll-37抗菌肽的螺旋区、β-折叠区、跨膜结构、信号肽、电荷、疏水区和亲水区氨基酸，获得经分子改造后的新型抗菌肽lk-24，然后利用有机合成技术，将3'-da结构式的5'-oh改造为5'-cooh，与lk-24的氨基端缩合形成3'-da-lk-24化合物，即为虫草素-抗菌肽偶合物。
2.根据权利要求1所述的虫草素-抗菌肽偶合物，其特征在于，所述虫草素-抗菌肽偶合物为3'-da-lk-24，分子式为：c10h10n5o3-lk-24，分子结构式为：
3.一种权利要求2所述的虫草素-抗菌肽偶合物的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
4.根据权利要求3所述的虫草素-抗菌肽偶合物的合成方法，其特征在于，s1中，对ll-...
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