【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于有机合成，具体涉及一种3,3-二取代氧化吲哚衍生物的不对称合成方法。
技术介绍
1、c3位为季碳手性中心的3,3-二取代氧化吲哚骨架结构，广泛存在于各种生物和药物活性天然产物中，并经常被用作吲哚生物碱的合成原料(j.j.badillo,n.v.hanhan,a.k.franz,curr.opin.drug discov.devel.2010,13,758)。从该类化合物出发，可以合成多种生物活性各异的吲哚生物碱，如peganumine a,arborisidine,arboridinine,akuammiline，vindoline，strictamine等。更为关键的是，由于手性异构体在生物体内可能表现出截然不同的药理、药物动力学、代谢以及毒理活性等，合成光学纯的3,3-二取代氧化吲哚类化合物具有十分重要的意义。2009年，maruoka课题组(he r.；ding c.；maruokak.angewandte chemie international edition,2009,48,4559-4561.)报道了手性季四烷基鏻盐作为相转移催化剂催化3-芳基氧化吲哚与α,β-不饱和酮反应合成3,3-二取代氧化吲哚衍生物的方法，但是该方法合成的吲哚3位取代基均为芳基，这在很大程度上限制了进一步的结构修饰。2015年，叶金星课题组(wei y.；wen s.；liu z.,et al.organicletters,2015,17,2732-2735.)报道了3-甲基氧化吲哚与α,β-不饱和酮反应合成3,3-二取代氧化吲
2、鉴于天然产物以及药物分子的多样性，开发一种新的3,3-二取代氧化吲哚衍生物的不对称合成方法仍然是一个重要的研究方向。
技术实现思路
1、为解决以上现有技术存在的不足和缺陷，本专利技术的目的是提供一种3,3-二取代氧化吲哚衍生物的不对称合成方法。
2、具体通过下述技术方案实现：
3、一种3,3-二取代氧化吲哚衍生物的不对称合成方法，包括以下步骤：
4、(1)在反应器中，在惰性氛围下，手性配体和酸溶于有机溶剂中，依次加入4-己烯-3-酮和化合物1，加热反应；
5、(2)反应结束后，降至室温，将反应液分离提纯，即可得到3,3-二取代氧化吲哚衍生物。
6、所述化合物1的结构式为：bn为苄基。
7、进一步地，步骤(1)所述的惰性氛围为氮气环境。
8、进一步地，步骤(1)所述的有机溶剂为甲苯。
9、进一步地，步骤(1)所述的酸为boc-d-苯甘氨酸、苯甲酸、对甲苯磺酸、乙酸、n-boc-l-脯氨酸、boc-d-苯基甘氨酸、d-酒石酸、l-酒石酸中的一种以上。
10、进一步地，步骤(1)所述的手性配体的结构式为如下任意一种：
11、
12、进一步地，步骤(1)所述的加热反应的温度为60～80℃，反应时间为24～72h。
13、进一步地，步骤(1)所述的化合物1与4-己烯-3-酮的摩尔比为1:(1.2～3)。
14、进一步地，步骤(1)所述的化合物1与手性配体的摩尔比为1:(0.05～0.5)；优选地，化合物1与手性配体的摩尔比为1:(0.4～0.6)。
15、进一步地，步骤(1)所述的化合物1与酸的摩尔比为1:(0.1～1)。
16、进一步地，步骤(2)所述分离提纯为：饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液反洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩有机相，柱层析分离提纯。
17、进一步地，反应后得到的3,3-二取代氧化吲哚衍生物，包括化合物2-1((s)-3-(2-(dibenzylamino)ethyl)-3-((r)-4-oxohexan-2-yl)indolin-2-one)和化合物2-2((r)-3-(2-(dibenzylamino)ethyl)-3-((r)-4-oxohexan-2-yl)indolin-2-one)，它们的结构式分别为：
18、
19、其中，bn为苄基，me为甲基。
20、本专利技术的合成方法的反应方程式如下：
21、
22、与现有技术相比，本专利技术具有如下优点：
23、(1)本专利技术以色胺衍生物为原材料，无毒且廉价易得，合成步骤简单，操作安全。
24、(2)本专利技术合成的3,3-二取代氧化吲哚衍生物包含两个连续的手性中心，且都是相应天然产物中必须的。能够进一步发生多种官能团转化和环化反应的衍生。
25、(3)本专利技术通过添加手性配体之后能实现3,3-二取代氧化吲哚衍生物的不对称合成，可得到光学纯的氧化吲哚衍生物，这在药物合成和天然产物合成中有着十分重要的地位。
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1.一种3,3-二取代氧化吲哚衍生物的不对称合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的3,3-二取代氧化吲哚衍生物的不对称合成方法，其特征在于，步骤(1)所述的惰性氛围为氮气气氛。
3.根据权利要求1所述的3,3-二取代氧化吲哚衍生物的不对称合成方法，其特征在于，步骤(1)所述的有机溶剂为甲苯。
4.根据权利要求1所述的3,3-二取代氧化吲哚衍生物的不对称合成方法，其特征在于，步骤(1)所述的酸为Boc-D-苯甘氨酸、苯甲酸、对甲苯磺酸、乙酸、N-Boc-L-脯氨酸、Boc-D-苯基甘氨酸、D-酒石酸、L-酒石酸中的一种以上。
5.根据权利要求1所述的3,3-二取代氧化吲哚衍生物的不对称合成方法，其特征在于，步骤(1)所述的手性配体的结构式为如下任意一种：
6.根据权利要求1所述的3,3-二取代氧化吲哚衍生物的不对称合成方法，其特征在于，步骤(1)所述的加热反应的温度为60～80℃，反应时间为24～72h。
7.根据权利要求1所述的3,3-二取代氧化吲哚衍生物的不对称合成方法，其特征在于，
8.根据权利要求1所述的3,3-二取代氧化吲哚衍生物的不对称合成方法，其特征在于，步骤(1)所述的化合物1与手性配体的摩尔比为1:(0.05～0.5)。
9.根据权利要求1所述的3,3-二取代氧化吲哚衍生物的不对称合成方法，其特征在于，步骤(1)所述的化合物1与酸的摩尔比为1:(0.1～1)。
10.根据权利要求1-9任一项所述的3,3-二取代氧化吲哚衍生物的不对称合成方法，其特征在于，步骤(2)所述分离提纯为：饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液反洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩有机相，柱层析分离提纯。
...【技术特征摘要】
1.一种3,3-二取代氧化吲哚衍生物的不对称合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的3,3-二取代氧化吲哚衍生物的不对称合成方法，其特征在于，步骤(1)所述的惰性氛围为氮气气氛。
3.根据权利要求1所述的3,3-二取代氧化吲哚衍生物的不对称合成方法，其特征在于，步骤(1)所述的有机溶剂为甲苯。
4.根据权利要求1所述的3,3-二取代氧化吲哚衍生物的不对称合成方法，其特征在于，步骤(1)所述的酸为boc-d-苯甘氨酸、苯甲酸、对甲苯磺酸、乙酸、n-boc-l-脯氨酸、boc-d-苯基甘氨酸、d-酒石酸、l-酒石酸中的一种以上。
5.根据权利要求1所述的3,3-二取代氧化吲哚衍生物的不对称合成方法，其特征在于，步骤(1)所述的手性配体的结构式为如下任意一种：
6.根据权利要求1所述的3,3-二取代氧化吲哚衍生物的不对称合成方法，...
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