【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于化学合成领域，具体涉及一种4-氨基-5-甲基吡啶-2(1h)-酮及其衍生物的制备方法以及式iii反应中间体。
技术介绍
1、非奈利酮(finerenone)是一种非甾体选择性盐皮质激素受体拮抗剂，于2021年7月9日获得美国fda批准上市，用于治疗慢性肾脏病(ckd)合并2型糖尿病(t2d)的成人患者。4-氨基-5-甲基吡啶-2(1h)-酮是制备非奈利酮的关键中间体。
2、现有文献报道了制备4-氨基-5-甲基吡啶-2(1h)-酮的路线：
3、路线1：
4、
5、us2022153699a1报道了路线1，其以2-氯-5-甲基-4-硝基-吡啶1-氧化物经还原和亲核取代构建4-氨基-5-甲基吡啶-2(1h)-酮。该路线的原料不易得，原料制备需经氧化、硝化反应，会产生大量废酸且安全性较低(参见cn101242832b第193段)；还原步骤所使用的催化剂昂贵；亲核取代步骤需高温高压条件，安全性差，对设备要求高。
6、路线2：
7、
8、cn114656400a报道了路线2，其以2-氯-5-甲基吡啶-4-胺为原料，经醚化、亲核取代构建4-氨基-5-甲基吡啶-2(1h)-酮。该路线的原料不易得(参见wo2005100342a1第59段)；虽未采用高压高温条件，但其亲核取代步骤所用到的催化剂kza-650为固体超强碱，难以制备。
9、路线3：
10、
11、us2022153701a1报道了路线3，以4-羟基-5
12、路线4：
13、
14、cn103193704b报道了路线4，该路线采用氧化、硝化、还原、亲核取代反应构建4-氨基-5-甲基吡啶-2(1h)-酮，所使用的氧化、硝化反应会产生大量废酸；亲核取代步骤需高温条件，安全性差，对设备要求高。
技术实现思路
1、为了克服现有生产方法及工艺上存在的不足，本专利技术的目的是提供非奈利酮关键中间体4-氨基-5-甲基吡啶-2(1h)-酮及其衍生物的制备方法及式iii反应中间体。本专利技术的制备方法反应条件温和、收率高、安全高效、环保绿色、成本低廉、适于工业化生产。
2、本专利技术所采用的技术方案为：
3、第一方面，本专利技术提供了一种式ii化合物的制备方法，所述制备方法选自以下方法之一：
4、方法一：
5、
6、(i)式i化合物在nh3存在下与nh2r3在50～120℃下反应生成式ii化合物(4-氨基-5-甲基吡啶-2(1h)-酮或其衍生物)；
7、方法二：
8、
9、(iii)式iii化合物在nh3存在下在50-120℃下发生关环反应生成式ii化合物(4-氨基-5-甲基吡啶-2(1h)-酮或其衍生物)；
10、其中，各个r1、r2独立地选自c1-c10烷基、c6-c10芳基c1-c6烷基；
11、r3选自氢、取代或未取代c1-c10烷基、取代或未取代c6-c20芳基、-cor4、-coor4、-so2r4；其中，各个r4独立地选自c1-c10烷基、取代或未取代c6-c20芳基；所述取代是指被选自羟基、c1-c6烷基、c6-c10芳基、c1-c6酰氧基中的一个或多个取代基所取代。
12、对于方法一而言，当r3为氢时，方法一为：式i化合物与nh3在50～120℃下反应生成式ii化合物。
13、上述方法中，式i化合物可以是市售产品，或者可以自行制备，例如可以参考chem.ber.1982，115，2766-2782制备，其制备路线如下：
14、
15、在一些实施方式中，各个r1、r2独立地选自c1-c6烷基、c6-c10芳基c1-c4烷基；优选地，各个r1、r2独立地选自甲基、乙基、丁基、叔丁基、苄基中的一种。
16、在一些实施方式中，r3选自氢、取代或未取代c1-c6烷基、取代或未取代c6-c10芳基、-cor4、-coor4、-so2r4；其中，各个r4独立地选自c1-c6烷基、取代或未取代c6-c10芳基；所述取代是指被选自羟基、c1-c4烷基、c6-c10芳基、c1-c4酰氧基中的一个或多个取代基所取代。
17、在一些实施方式中，所述nh3(包括r3为氢时的nh2r3)可以通过加入氨源提供。氨源可以以液氨或氨溶液的形式加入反应体系中；所述氨溶液包括但不限于氨甲醇溶液或氨四氢呋喃溶液。由于铵盐能够在反应体系中释放出氨，其也可用作氨源，即铵盐也可视作nh3；优选地，所述铵盐选自甲酸铵、醋酸铵、丁酸铵、碳酸铵、碳酸氢铵、氯化铵、溴化铵、硫酸铵、硫酸氢铵、磷酸铵、磷酸氢二铵或者磷酸二氢铵中的一种或几种，优选为醋酸铵，但本专利技术不限于此。
18、在一些实施方式中，所述氨源可以以选自液氨、氨甲醇溶液、氨四氢呋喃溶液、醋酸铵中的一种或多种的形式加入反应体系，但本专利技术不限于此。
19、在一些实施方式中，当r3不为氢时，nh2r3选自苄胺、(s)-(-)-α-甲基苄胺、(r)-(-)-α-甲基苄胺、乙酰胺、氨基甲酸叔丁酯、对甲苯磺酰胺中的一种或多种组合，但本专利技术不限于此。
20、在一些实施方式中，步骤(i)中，r3为氢时，式i化合物与nh3的摩尔比为1∶2～10，优选为1∶2～5，例如1∶2.5、1∶3.5；
21、当r3不为氢时，式i化合物与nh3、nh2r3的摩尔比为1∶2～10∶2～15，优选为1∶2～5∶2～12。
22、在一些实施方式中，步骤(i)中，反应温度影响产物的生成，在较高的反应温度(50-120℃)范围内，式i化合物与nh2r3反应的主产物为式ii化合物。当反应在高于或低于该温度范围进行时，会导致副反应增多，目标产物收率降低。在一些实施方式中，所述反应温度为50-90℃。在一些实施方式中，反应时间为5～20h；优选12～18h。
23、在一些实施方式中，步骤(i)反应在惰性气体保护下进行，例如在氮气保护下进行。
24、在一些实施方式中，步骤(i)还包括：反应完成后，冷却至室温，加入碱调节反应液ph至9～12，以去除反应体系中过量nh3和nh2r3，之后加入有机溶剂浓缩，所得浓缩液用酸调节ph至5～7，加入有机溶剂浓缩，浓缩物过滤，滤液浓缩得到粗产物，粗产物在水中重结晶，即得到式ii化合物；在一些实施方式中，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或两者组合，其可以以碱的水溶液的形式加入，例如可以为1～3m的naoh水溶液；所述酸选自盐酸、硫酸中的一种或两种组合，其可以以酸的水溶液的形式加入，例如可以为15～35wt％盐本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.式II化合物的制备方法，所述制备方法选自以下方法之一：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，各个R1、R2独立地选自C1-C6烷基、C6-C10芳基C1-C4烷基；优选地，各个R1、R2独立地选自甲基、乙基、丁基、叔丁基、苄基中的一种；
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤(i)中，
4.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，方法二还包括制备式III化合物的步骤：
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(ii)中，式I化合物与NH2R3的摩尔比为1∶2～15，优选为1∶2～12；和/或
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(iii)中，式III化合物与NH3的摩尔比为1∶2～15，优选为1∶2～12；和/或
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(iii)还包括：反应完成后，冷却至室温，加入碱调节反应液pH至9～12，之后加入有机溶剂浓缩，所得浓缩液用酸调节pH至5～7，加入有机溶剂浓缩，浓缩物过滤，滤液浓缩得到粗产物，粗产物在水中
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(iii)反应如下进行：
9.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，方法二如下进行，步骤(ii)反应过程中，通过监测反应，待式I化合物消耗完，生成式III化合物后，不分离式III化合物，直接在反应液中加入NH3并升高反应温度至50～120℃，优选50～90℃进行步骤(iii)关环反应得到式II化合物。
10.式III化合物：
...【技术特征摘要】
1.式ii化合物的制备方法，所述制备方法选自以下方法之一：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，各个r1、r2独立地选自c1-c6烷基、c6-c10芳基c1-c4烷基；优选地，各个r1、r2独立地选自甲基、乙基、丁基、叔丁基、苄基中的一种；
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤(i)中，
4.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，方法二还包括制备式iii化合物的步骤：
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(ii)中，式i化合物与nh2r3的摩尔比为1∶2～15，优选为1∶2～12；和/或
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(iii)中，式iii化合物与nh3的摩尔比为1∶2～15，优选为1∶2～12；和/或
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(iii)还包括：反应完成后，冷却至室温，加入碱调节反...
【专利技术属性】
技术研发人员：朱富强，张雪文，黄建，
申请(专利权)人：山东特珐曼药业有限公司，
类型：发明
国别省市：
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