吡咯烷酰胺类化合物的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种吡咯烷酰胺类化合物的制备方法，公开了谷氨酸酯化合物先与卤代乙腈反应，然后使用“一锅法”完成还原氰基与氨解反应，最后脱除保护基得到一种手性吡咯烷酰胺类化合物的制备方法。该方法用于制备抗新冠口服药物Paxlovid中活性成分Nirmatrelvir的关键中间体，具有反应选择性好，收率高，步骤简便等优点，适于开发生产工艺。适于开发生产工艺。

【技术实现步骤摘要】
吡咯烷酰胺类化合物的制备方法


[0001]本专利技术涉及医药
，尤其是涉及一种吡咯烷酰胺类化合物的制备方法。

技术介绍

[0002]2021年12月22日美国批准了辉瑞公司的口服抗新冠药物“Paxlovid”，该药物包括两种活性成分：PF
‑
07321332(Nirmatrelvir,结构式如下)和利托那韦。PF
‑
07321332是一种蛋白酶抑制剂，用来阻断新冠病毒复制所需的主要蛋白酶SARS
‑
CoV
‑2‑
3CL的活性，从而阻断病毒RNA复制[Science 2021,374,1586
‑
1593]。其中，手性酰胺化合物(1)是制备PF
‑
07321332的关键中间体。
[0003][0004]目前，关于化合物1的合成方法，主要包括以下两条合成路线。
[0005]路线1[Tetrahedron Lett.2001,42,6807
‑
6809；Science 2021,374,1586
‑
1593；US11124497]：
[0006][0007]第一步反应使用了过量的LiHMDS和溴乙腈，副产物较多，不适合大规模生产；第二步用到贵金属二氧化铂催化氢化还原氰基，不利于降低生产成本。
[0008]路线2[J.Org.Chem.2021,86,13104
‑
13110]：
[0009][0010]路线2的主要不足之处在于：比路线1多出了三步反应；使用了剧毒的四氧化锇，不利于放大生产。
[0011]因此，开发出更加安全、简便，以及适合工业化生产的环状谷氨酰胺类似物1的新合成路线与工艺条件，显得尤为重要。
[0012]有鉴于此，特提出本专利技术。

技术实现思路

[0013]本专利技术公开的目的之一是提供式1所示的(S)
‑2‑
氨基
‑3‑
((S)
‑2‑
氧代吡咯烷
‑3‑
)丙酰胺的制备方法。
[0014]本专利技术公开的目的之二是提供式II所示的(2S,4R)
‑4‑
氰基甲基
‑
N,N
‑
双碳酸酯保护谷氨酸酯类化合物。
[0015]为了实现本专利技术的上述目的，特采用以下技术方案：
[0016]本专利技术提供了一种由式II所示的(2S,4R)
‑4‑
氰基甲基
‑
N,N
‑
双碳酸酯保护谷氨酸酯类化合物或其溶剂合物制备式1所示的(S)
‑2‑
氨基
‑3‑
((S)
‑2‑
氧代吡咯烷
‑3‑
)丙酰胺的方法，
[0017][0018]式II所示化合物或其溶剂合物与氨溶液混合，然后加入催化剂并在氢气中反应，再任选地与酸或碱反应，得式1所示化合物；
[0019]式II中，R为氢或者
[0020]R3和R0每次出现时各自独立地选自取代或未取代的C1
‑
C20直链或支链烷基、取代或未取代的C3
‑
C20环状烷基、取代或未取代的C2
‑
C20直链或支链烯基、取代或未取代的C6
‑
C20芳基；所述取代的取代基选自氰基、硝基、氨基、羟基、巯基、卤素、苯基、C1
‑
C20直链或支链烷基、C3
‑
C20环状烷基、C2
‑
C20直链或支链烯基、C1
‑
C20直链或支链烷氧基；特别地，R3和R0每次出现时各自独立地选自取代或未取代的C1
‑
C10直链或支链烷基、取代或未取代的C3
‑
C10环状烷基、取代或未取代的C2
‑
C10直链或支链烯基、取代或未取代的C6
‑
C14芳基；所述取代的取代基选自氰基、硝基、氨基、羟基、巯基、卤素、苯基、C1
‑
C10直链或支链烷基、C3
‑
C10环状烷基、C2
‑
C10直链或支链烯基、C1
‑
C10直链或支链烷氧基、C6
‑
C14芳基；更特别地，R3和R0每次出现时各自独立地选自取代或未取代的C1
‑
C6直链或支链烷基、取代或未取代的C3
‑
C6环状烷基、取代或未取代的C2
‑
C6直链或支链烯基、取代或未取代的C6
‑
C12芳基；所述取代的取代基选自氰基、硝基、氨基、羟基、巯基、卤素、苯基、C1
‑
C6直链或支链烷基、C3
‑
C6环状烷基、C2
‑
C6直链或支链烯基、C1
‑
C6直链或支链烷氧基、苯基；R0和R3各自独立地优选为甲基、乙基、丙基、叔丁基或苄基，进一步优选为叔丁基或苄基；
[0021]R1和R2各自独立地选自取代或未取代的C1
‑
C20直链或支链烷基、取代或未取代的C3
‑
C20环状烷基、取代或未取代的C2
‑
C20直链或支链烯基、取代或未取代的C6
‑
C20芳基；所述取代的取代基选自氰基、硝基、氨基、羟基、巯基、卤素、苯基、C1
‑
C20直链或支链烷基、C3
‑
C20环状烷基、C2
‑
C20直链或支链烯基、C1
‑
C20直链或支链烷氧基；特别地，R1和R2各自独立地选自取代或未取代的C1
‑
C10直链或支链烷基、取代或未取代的C3
‑
C10环状烷基、取代或未取代的C2
‑
C10直链或支链烯基、取代或未取代的C6
‑
C14芳基；所述取代的取代基选自氰基、硝基、氨基、羟基、巯基、卤素、苯基、C1
‑
C10直链或支链烷基、C3
‑
C10环状烷基、C2
‑
C10直链或支链烯基、C1
‑
C10直链或支链烷氧基；更特别地，R1和R2各自独立地选自取代或未取代的C1
‑
C6直链或支链烷基、取代或未取代的C3
‑
C6环状烷基、取代或未取代的C2
‑
C6直链或支链烯基、取代或未取代的C6
‑
C12芳基；所述取代的取代基选自氰基、硝基、氨基、羟基、巯基、卤素、苯基、C1
‑
C6直链或支链烷基、C3
‑
C6环状烷基、C2
‑
C6直链或支链烯基、C1
‑
C6直链或支链烷氧基；R1和R2各自独立地优选为甲基、乙基、丙基、丁基或苄基，进一步优选为甲基或乙基。
[0022]本发本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式1所示的(S)
‑2‑
氨基
‑3‑
((S)
‑2‑
氧代吡咯烷
‑3‑
)丙酰胺或其盐的制备方法，包括以下步骤：式II所示化合物或其溶剂合物与氨溶液混合，然后加入催化剂并在氢气中反应，再任选地与酸或碱反应，得式1所示化合物；其中，式II中，R为氢或者R3和R0每次出现时各自独立地选自取代或未取代的C1
‑
C20直链或支链烷基、取代或未取代的C3
‑
C20环状烷基、取代或未取代的C2
‑
C20直链或支链烯基、取代或未取代的C6
‑
C20芳基；所述取代的取代基选自氰基、硝基、氨基、羟基、巯基、卤素、苯基、C1
‑
C20直链或支链烷基、C3
‑
C20环状烷基、C2
‑
C20直链或支链烯基、C1
‑
C20直链或支链烷氧基、C6
‑
C20芳基；特别地，R3和R0每次出现时各自独立地选自取代或未取代的C1
‑
C10直链或支链烷基、取代或未取代的C3
‑
C10环状烷基、取代或未取代的C2
‑
C10直链或支链烯基、取代或未取代的C6
‑
C14芳基；所述取代的取代基选自氰基、硝基、氨基、羟基、巯基、卤素、苯基、C1
‑
C10直链或支链烷基、C3
‑
C10环状烷基、C2
‑
C10直链或支链烯基、C1
‑
C10直链或支链烷氧基、C6
‑
C14芳基；更特别地，R3和R0每次出现时各自独立地选自取代或未取代的C1
‑
C6直链或支链烷基、取代或未取代的C3
‑
C6环状烷基、取代或未取代的C2
‑
C6直链或支链烯基、取代或未取代的C6
‑
C12芳基；所述取代的取代基选自氰基、硝基、氨基、羟基、巯基、卤素、苯基、C1
‑
C6直链或支链烷基、C3
‑
C6环状烷基、C2
‑
C6直链或支链烯基、C1
‑
C6直链或支链烷氧基、苯基；R0和R3各自独立地优选为甲基、乙基、丙基、叔丁基或苄基，进一步优选为叔丁基或苄基；R1和R2各自独立地选自取代或未取代的C1
‑
C20直链或支链烷基、取代或未取代的C3
‑
C20环状烷基、取代或未取代的C2
‑
C20直链或支链烯基、取代或未取代的C6
‑
C20芳基；所述取代的取代基选自氰基、硝基、氨基、羟基、巯基、卤素、苯基、C1
‑
C20直链或支链烷基、C3
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C20环状烷基、C2
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C20直链或支链烯基、C1
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C20直链或支链烷氧基；特别地，R1和R2各自独立地选自取代或未取代的C1
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C10直链或支链烷基、取代或未取代的C3
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C10环状烷基、取代或未取代的C2
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C10直链或支链烯基、取代或未取代的C6
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C14芳基；所述取代的取代基选自氰基、硝基、氨基、羟基、巯基、卤素、苯基、C1
‑
C10直链或支链烷基、C3
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C10环状烷基、C2
‑
C10直链或支链烯基、C1
‑
C10直链或支链烷氧基；更特别地，R1和R2各自独立地选自取代或未取代的C1
‑
C6直链或支链烷基、取代或未取代的C3
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C6环状烷基、取代或未取代的C2
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C6直链或支链烯基、取代或未取代的C6
‑
C12芳基；所述取代的取代基选自氰基、硝基、氨基、羟基、巯基、卤素、苯基、C1
‑
C6直链或支链烷基、C3
‑
C6环状烷基、C2
‑
C6直链或支链烯基、C1
‑
C6直链或支链烷氧基；R1和R2各自独立地优选为甲基、乙基、丙基、丁基或苄基，进一步优选为甲基或乙
基。2.根据权利要求1所述的制备方法，其中，式II中，R为氢或者R1和R2的定义同权利要求1；R3和R0每次出现时各自独立地选自取代或未取代的C1
‑
C20直链或支链烷基、取代或未取代的C3
‑
C20环状烷基、取代或未取代的C2
‑
C20直链或支链烯基；所述取代的取代基选自氰基、硝基、氨基、羟基、巯基、卤素、苯基、C1
‑
C20直链或支链烷基、C3
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C20环状烷基、C2
‑
C20直链或支链烯基、C1
‑
C20直链或支链烷氧基；R0和R3各自独立地优选为甲基、乙基、丙基或叔丁基，进一步优选为叔丁基；所述方法包括：(1)式II所示化合物或其溶剂合物与氨溶液混合，然后加入催化剂并在氢气中反应得式III所示化合物；(2)式III所示化合物或其溶剂合物与酸或碱反应得式1所示化合物。3.根据权利要求2所述的制备方法，其中，步骤(1)具体包括：向溶剂中加入式II所示化合物或其溶剂合物与氨溶液混合，然后加入催化剂，并在0.1～10Mpa压力的氢气中于0～100℃条件下反应1～23小时，当II所示化合物或其溶剂合物转化完全后过滤去催化剂，浓缩去溶剂得式III所示化合物；优选地，式II所示化合物或其溶剂合物与氨投料摩尔比为1:2～1:20，更优选为1:5～1:15；优选地，式II所示化合物或其溶剂合物与催化剂投料重量比为1:0.01～1:1，更优选为1:0.05～1:0.3；优选地，氢气的压力为0.5～2MPa；优选地，式II所示化合物或其溶剂合物在氢气中于20～80℃条件下反应，更优选于40～60℃条件下反应；所述溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、异丁醇、异戊醇、甲苯、二甲苯、氯苯、醋酸异丙酯、醋酸正丁酯、乙酸乙酯、四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、苯甲醚、乙腈、二氯甲烷中的一种或其组合物；优选为甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯、二甲苯、醋酸异丙酯、乙酸乙酯、苯甲醚、二氯甲烷中的一种或其组合物，更优选为乙醇、异丙醇或乙酸乙酯；所述氨溶液选自氨水、氨醇溶液、氨四氢呋喃溶液、氨2
‑
甲基四氢呋喃溶液中的一种或<...

【专利技术属性】
技术研发人员：覃鸿渐，朱富强，
申请(专利权)人：山东特珐曼药业有限公司，
类型：发明
国别省市：