【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药，具体涉及一种1,3-双取代的四氢吡咯衍生物及其制备方法和应用。
技术介绍
1、dot1l(disruptoroftelomeric silencing 1-like)即端粒沉默1样破坏因子，是目前唯一已知的组蛋白h3赖氨酸79(h3k79)甲基转移酶，也是组蛋白甲基转移酶家族中唯一不含set结构域的成员，于2002年被首次报道。dot1l在转录调节、dna修复、胚胎发育、细胞周期调节等方面均具有关键作用，抑制其表达将促进肿瘤细胞的分化及凋亡，因此dot1l已成为治疗肿瘤的重要靶点。
2、近年来，有研究发现dot1l蛋白功能活性域内存在多种病理性突变，其中以功能获得型突变r231q为代表，如中国专利cn114214407所公开的技术。基于大量实验证实，r231q突变能够提高dot1l蛋白与底物的结合能力，增强其自身的活性，进而在促进肿瘤细胞增殖、自我更新、侵袭和转移、产生耐药性等方面显示出了更强的作用。但目前针对dot1lr231q有效的抑制剂相对较少，这是由于与野生型蛋白(dot1lwt)相比，突变后的dot1lr231q蛋白具有更加灵活并且更大的配体结合腔，这就使得现有的dot1lwt抑制剂对dot1lr231q的抑制效果减弱或消失。
3、此外，目前国内外开发的dot1lwt抑制剂大多属于腺苷类化合物，分子结构中含有腺苷或类腺苷母核(例如7-氮杂嘌呤化合物、2'-c-甲基取代核苷类化合物)，如专利技术专利wo2012075500、wo2012075381、cn109748943和cn
4、吡咯及其衍生物属于非腺苷类化合物，具有多样的生物活性。研究显示，吡咯衍生物对多种类型的肿瘤具有显著的抑制活性，并且吡咯衍生物与其他抗肿瘤药物进行组合治疗时，可以提高疗效并减少药物耐药性的发生，引起了药学研究人员的关注，是一种具有潜力的抗肿瘤药物结构类型。目前并没有吡咯类衍生物作为dot1l抑制剂的报道。
技术实现思路
1、针对
技术介绍
中存在的问题，本专利技术提供了一种属于非腺苷类抑制剂的1,3-双取代的四氢吡咯衍生物。
2、本专利技术的目的在于提供一种1,3-双取代的四氢吡咯衍生物，其化学结构式为通式(ⅰ)或(ⅱ)所示：
3、
4、式中：
5、het为被0-4个独立r1取代的8-10元杂芳基，所述杂芳基含有1-4个任选自n、o和s的杂原子；
6、r1为卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、(c1-c6)烷基、(c1-c6)烷氧基、(c1-c6)酰氨基或被1-2个(c1-c6)烷基取代的氨基；
7、r2为氢、(c1-c6)烷基或(c1-c6)酰基；
8、r3为氢、(c1-c6)烷基、(c2-c6)烯基、(c2-c6)炔基、卤素或氨基或氰基或羧基取代的(c1-c6)烷基、(ch2)p(c3-c6)环烷基、(c1-c6)酰基、(c1-c6)磺酰基、(ch2)pnr5r6、(ch2)pconr5r6、(ch2)pcoor5或(ch2)por5；
9、r5和r6相同或不同，分别独立的选自氢、(c1-c6)烷基和卤素或氨基或羟基或氰基取代的(c1-c6)烷基；或r5和r6与所连接的氮原子一起形成4-6元杂环基或杂芳基，所述杂环基或杂芳基除了与r5和r6连接的氮原子外，含有0-4个任选自n、o和s的杂原子；
10、x为亚甲基、(ch2)mconh(ch2)n、(ch2)mnh(ch2)n、(ch2)mcoo(ch2)n或(ch2)mo(ch2)n；
11、ar为5-6元芳基或杂芳基，所述杂芳基含有1-3个任选自n、o和s的杂原子；
12、r4代表0-4个取代基，分别独立选自卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、(c1-c6)烷基、(c1-c6)烷氧基、(c3-c6)环烷基、(c1-c6)烷氧羰基、0-3个卤素或羟基或氨基取代的(c1-c6)烷基、0-3个卤素或羟基或氨基取代的(c1-c6)烷氧基、0-3个卤素或羟基或氨基取代的(c1-c6)酰基、0-3个卤素或羟基或氨基取代的(c1-c6)酰氨基和0-3个卤素或羟基或氨基取代的(c1-c6)磺酰氨基；
13、p独立地为0-6；
14、m独立地为0-3；
15、n独立地为0-3。
16、优选的，所述通式(ⅰ)或(ⅱ)中：
17、het为被0-4个独立r1取代的8-10元杂芳基，所述杂芳基含有1-4个任选自n、o和s的杂原子；
18、r1为卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、(c1-c3)烷基、(c1-c3)烷氧基、(c1-c3)酰氨基或被1-2个(c1-c3)烷基取代的氨基；
19、r2为氢、(c1-c3)烷基或(c1-c3)酰基；
20、r3为氢、(c1-c3)烷基、(c2-c4)烯基、(c2-c4)炔基、卤素或氨基或氰基或羧基取代的(c1-c3)烷基、(ch2)p(c3-c6)环烷基、(c1-c3)酰基、(c1-c3)磺酰基、(ch2)pnr5r6、(ch2)pconr5r6、(ch2)pcoor5或(ch2)por5；
21、r5和r6相同或不同，分别独立的选自氢、(c1-c3)烷基和卤素或氨基或羟基或氰基取代的(c1-c3)烷基；或r5和r6与所连接的氮原子一起形成4-6元杂环基或杂芳基，所述杂环基或杂芳基除了与r5和r6连接的氮原子外，含有0-4个任选自n、o和s的杂原子；
22、x为亚甲基、(ch2)mconh(ch2)n、(ch2)mnh(ch2)n、(ch2)mcoo(ch2)n或(ch2)mo(ch2)n；
23、ar为5-6元芳基或杂芳基，所述杂芳基含有1-3个任选自n、o和s的杂原子；
24、r4代表0-3个取代基，分别独立选自卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、(c1-c6)烷基、(c1-c6)烷氧基、(c3-c6)环烷基、(c1-c6)烷氧羰基、0-3个卤素或羟基或氨基取代的(c1-c6)烷基、0-3个卤素或羟基或氨基取代的(c1-c6)烷氧基、0-3个卤素或羟基或氨基取代的(c1-c6)酰基、0-3个卤素或羟基或氨基取代的(c1-c6)酰氨基和0-3个卤素或羟基或氨基取代的(c1-c6)磺酰氨基；
25、p独立地为0-4；
26、m本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种1,3-双取代的四氢吡咯衍生物，其特征在于，所述1,3-双取代的四氢吡咯衍生物的化学结构式为通式(Ⅰ)或(Ⅱ)所示：
2.根据权利要求1所述的一种1,3-双取代的四氢吡咯衍生物，其特征在于，所述通式(Ⅰ)或(Ⅱ)中：
3.根据权利要求2所述的一种1,3-双取代的四氢吡咯衍生物，其特征在于，所述通式(Ⅰ)或(Ⅱ)中：
4.根据权利要求3所述的一种1,3-双取代的四氢吡咯衍生物，其特征在于，所述通式(Ⅰ)或(Ⅱ)中：
5.根据权利要求4所述的一种1,3-双取代的四氢吡咯衍生物，其特征在于，所述通式(Ⅰ)或(Ⅱ)中：
6.根据权利要求1-5任一项所述的一种1,3-双取代的四氢吡咯衍生物，其特征在于，选自如下化合物：
7.权利要求6所述的一种1,3-双取代的四氢吡咯衍生物的制备方法，其特征在于，所述制备方法选自方法A、方法B和方法C中的一种
8.权利要求1-5任一项所述的一种1,3-双取代的四氢吡咯衍生物或其药学上可接受的盐在制备治疗肿瘤药物中的应用。
9.一种药物组合物，包含权利要求
10.权利要求9所述的一种药物组合物在制备治疗肿瘤药物中的应用。
...【技术特征摘要】
1.一种1,3-双取代的四氢吡咯衍生物，其特征在于，所述1,3-双取代的四氢吡咯衍生物的化学结构式为通式(ⅰ)或(ⅱ)所示：
2.根据权利要求1所述的一种1,3-双取代的四氢吡咯衍生物，其特征在于，所述通式(ⅰ)或(ⅱ)中：
3.根据权利要求2所述的一种1,3-双取代的四氢吡咯衍生物，其特征在于，所述通式(ⅰ)或(ⅱ)中：
4.根据权利要求3所述的一种1,3-双取代的四氢吡咯衍生物，其特征在于，所述通式(ⅰ)或(ⅱ)中：
5.根据权利要求4所述的一种1,3-双取代的四氢吡咯衍生物，其特征在于，所述通式(ⅰ)或(ⅱ)中：
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