【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及动力学模型及评估方法，基于酮体动力学模型描述人肝生酮能力预测nafld患者病程进展的方法。
技术介绍
1、非酒精性脂肪性肝病(nafld)可分为非酒精性脂肪肝(nafl)和非酒精性脂肪性肝炎(nash)，脂肪肝虽属于可逆性疾病，但随着疾病的发展，可能出现更严重的脂肪堆积和炎症反应，常伴有纤维化和代谢紊乱。而nash患者肝细胞大泡性脂肪变伴有肝细胞损伤和炎症，可发展为肝硬化甚至肝癌。
2、近期越来越多的研究表明酮体对机体有保护作用，人体血清酮体基础水平在μm水平，在禁食12-16h后上升到几百μm，酮体的合成只在肝脏发生，因此人体的生酮能力与肝细胞的结构功能直接相关。当酮体生成功能受损时会加剧肝脂肪变性，刺激tca循环，增加糖异生和脂质合成，并促进肝损伤。通过对人群进行代谢学实验，包括给药胰高血糖素，高胰岛素正常葡萄糖钳夹(h-e clamp)，口服糖耐量(ogtt)以及静脉糖耐量(ivgtt)实验，可以观测到机体在不同条件下体内酮体浓度的变化。其中，高胰岛素正常葡萄糖钳夹是临床检验胰岛素敏感性的金标准，而口服糖耐量实验是临床上最常用的检验胰岛素敏感性的方法，同时也是临床上诊断糖尿病的金标准。
3、然而，nafld在临床上的诊断并无具体的分级标准，也缺乏可靠的生物标志物，nafld诊断一般通过腹部超声，但超声波检测微小脂肪变性能力很差，因此超声检测无法区分单纯性脂肪变性、nash以及肝硬化，当肝脂肪含量超过5％时，b超图像会出现变化，但通过b超诊断的分级标准较为主观，且依赖于医生的经验，不同医
技术实现思路
1、专利技术目的：本专利技术提供基于临床代谢学实验数据，结合患者现有nafld诊断情况，包括b超和血生化指标等，建立评价nafld患者胰岛素敏感性和肝生酮能力的方法，预测临床nafld患者的疾病进展情况，可作为临床nafld疾病诊断的辅助工具。
2、技术方案：酮体动力学模型的建立方法，包括：(1)根据人体内酮体生成机制及其影响因素建立包含胰高血糖素，胰岛素，葡萄糖，游离脂肪酸和酮体的动力学模型；(2)通过对人体多种代谢学实验的描述，将模型分解为四部分分别进行参数估计，通过收集文献数据，对模型各个参数进行估算；(3)比较患者与正常群体的胰岛素敏感性和肝生酮能力参数的变化；(4)虚拟患者临床试验的构建。
3、所述的酮体动力学模型的建立方法，步骤(1)中所述动力学模型中，游离脂肪酸的生成由高浓度胰高血糖素和胰岛素效应室x浓度来调控，而其消除过程受到血糖浓度的影响；
4、影响肝生酮能力的主要激素为胰岛素和胰高血糖素，血浆中的胰岛素浓度轻微升高会明显抑制血浆游离脂肪酸和酮体的生成；而胰高血糖素作用则与胰岛素相反，且被胰岛素所抑制；对于影响生酮的脂代谢过程，胰高血糖素作用明显小于胰岛素，只有当胰高血糖素的浓度远远高于其血液中的最高浓度时，它才会产生显著效果；
5、人体内糖代谢和脂代谢过程相互影响，血浆葡萄糖浓度上升时，既可直接通过影响游离脂肪酸的药动学参数从而影响脂代谢的过程，也可以通过促进胰岛素的分泌，进而间接控制脂代谢过程；
6、酮体的合成原料源自于脂解作用产生的未进入三羧酸循环的乙酰辅酶a，因此酮体的生成速率与游离脂肪酸β氧化的速率相关，因此在模型中采取因游离脂肪酸的变化引起酮体的变化的形式来描述酮体的动力学过程。
7、研究中所纳入的稳态数据均为受试者禁食12h之后血浆胰高血糖素、胰岛素、葡萄糖、游离脂肪酸和酮体浓度。
8、所述的酮体动力学模型对的建立方法，步骤(2)中所述模型的参数估计将分为四种代谢学实验情况下分别进行：外源性输注胰高血糖素实验、高胰岛素正常葡萄糖钳夹实验、口服糖耐量实验和静脉糖耐量实验。
9、所述的酮体动力学模型的建立方法，步骤(4)中虚拟患者临床实验是一种通过计算机模拟模拟人体生理来预测药物在机体中行为、效应乃至毒副作用的方式；构建的酮体动力学模型中，正常人群和患者人群的主要差异通过胰岛素敏感性参数kif和肝生酮能力相关参数kinflu来区分，构建出的虚拟患者可通过蒙特卡罗模拟的方式进行虚拟患者临床试验；将临床真实的代谢学实验数据与通过虚拟患者临床试验得到的数据进行验证比对，可以对模型进行检验校正。
10、酮体动力学模型，该模型包含胰高血糖素、胰岛素、葡萄糖、游离脂肪酸和酮体的有关参数与量，其中，所述有关参数包括：kin_gn是内源性胰高血糖素的生成速率，kout_gn是内源性胰高血糖素的消除速率，kin_i为内源性胰岛素的生成速率，kout_i为内源性胰岛素的消除速率，kin_x为胰岛素效应室x中胰岛素的生成速率，kout_x为胰岛素效应室x中胰岛素的消除速率，kin_glu为内源性葡萄糖的生成速率，kout_glu为胰岛素非依赖的葡萄糖清除速率，kutiliz为胰岛素依赖的葡萄糖清除速率。kinffa为内源性游离脂肪酸的生成速率，koutffa为内源性游离脂肪酸的消除速率，kin_kb为内源性酮体的生成速率，kout_kb为内源性酮体的清除速率；
11、所述的酮体动力学模型的建立方法，所述外源性输注胰高血糖素实验中的参数包括：
12、1)胰高血糖素含量的变化用公式1.1描述
13、
14、其中agn是受试者血浆内胰高血糖素的量，kin_gn和kout_gn分别是内源性胰高血糖素的生成速率和胰高血糖素消除速率。
15、2)胰岛素和胰岛素效应室的含量变化分别用公式1.2和1.3描述：
16、
17、
18、其中ai和ax为受试者血浆内和胰岛素效应室内胰岛素的量，kin_i和kout_i分别为内源性胰岛素生成速率和胰岛素消除速率，kin_x和kout_x分别表示胰岛素进出效应室x的速率，cgn为血浆内胰高血糖素的浓度，cgnss为稳态时血浆胰高血糖素的浓度，ipr_gn表示胰高血糖素水平对胰岛素生成的促进作用。
19、3)游离脂肪酸的含量变化如公式1.4所示：
20、
21、其中affa为受试者血浆内游离脂肪酸的含量，kin_ffa和kout_ffa分别为内源性游离脂肪酸的生成速率和游离脂肪酸消除速率，effapr是在高浓度胰高血糖素下，胰高血糖素对脂解过程的促进作用，即对游离脂肪酸生成的促进作用，其作用大小用公式1.5表示，而胰岛素对游离脂肪酸生成的抑制作用则表示为eif，其作用大小用公式1.6表示：
22、effapr＝(cgn/cgnss)^kffapr(1.5)
23、eif＝(axss/ax)^kif(1本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种酮体动力学模型的建立方法，其特征在于，包括：(1)根据人体内酮体生成机制及其影响因素建立包含胰高血糖素，胰岛素，葡萄糖，游离脂肪酸和酮体的动力学模型；(2)通过对人体多种代谢学实验的描述，将模型分解为四部分分别进行参数估计，通过收集文献数据，对模型各个参数进行估算；(3)比较患者与正常群体的胰岛素敏感性和肝生酮能力参数的变化；(4)虚拟患者临床试验的构建。
2.根据权利要求1所述的酮体动力学模型的建立方法，其特征在于，步骤(1)中所述动力学模型中，游离脂肪酸的生成由高浓度胰高血糖素和胰岛素效应室X浓度来调控，而其消除过程受到血糖浓度的影响；
3.根据权利要求1所述的酮体动力学模型对的建立方法，其特征在于，步骤(2)中所述模型的参数估计将分为四种代谢学实验情况下分别进行：外源性输注胰高血糖素实验、高胰岛素正常葡萄糖钳夹实验、口服糖耐量实验和静脉糖耐量实验。
4.根据权利要求1所述的酮体动力学模型的建立方法，其特征在于，步骤(4)中虚拟患者临床实验是一种通过计算机模拟模拟人体生理来预测药物在机体中行为、效应乃至毒副作用的方式；构建的酮体动力
5.一种酮体动力学模型，其特征在于，该模型包含胰高血糖素、胰岛素、葡萄糖、游离脂肪酸和酮体的有关参数与量，其中，所述有关参数包括：kin_GN是内源性胰高血糖素的生成速率，kout_GN是内源性胰高血糖素的消除速率，kin_I为内源性胰岛素的生成速率，kout_I为内源性胰岛素的消除速率，kin_X为胰岛素效应室X中胰岛素的生成速率，kout_X为胰岛素效应室X中胰岛素的消除速率，kin_Glu为内源性葡萄糖的生成速率，kout_Glu为胰岛素非依赖的葡萄糖清除速率，kutiliz为胰岛素依赖的葡萄糖清除速率。Kin_ffa为内源性游离脂肪酸的生成速率，kout_ffa为内源性游离脂肪酸的消除速率，kin_kb为内源性酮体的生成速率，kout_kb为内源性酮体的清除速率。
6.根据权利要求3所述的酮体动力学模型的建立方法，其特征在于，所述外源性输注胰高血糖素实验中的参数包括：
7.根据权利要求3所述的酮体动力学模型的建立方法，其特征在于，所述高胰岛素正常葡萄糖钳夹实验中的参数包括：
8.根据权利要求3所述的酮体动力学模型的建立方法，其特征在于，所述口服糖耐量实验中的参数包括：
9.根据权利要求3所述的酮体动力学模型的建立方法，其特征在于，所述静脉糖耐量实验中的参数包括：
10.根据权利要求1所述的酮体动力学模型的建立方法，其特征在于，步骤(3)中，胰岛素敏感性的表现方式如公式5.1所示，肝生酮能力的表现方式如公式5.2所示
...【技术特征摘要】
1.一种酮体动力学模型的建立方法，其特征在于，包括：(1)根据人体内酮体生成机制及其影响因素建立包含胰高血糖素，胰岛素，葡萄糖，游离脂肪酸和酮体的动力学模型；(2)通过对人体多种代谢学实验的描述，将模型分解为四部分分别进行参数估计，通过收集文献数据，对模型各个参数进行估算；(3)比较患者与正常群体的胰岛素敏感性和肝生酮能力参数的变化；(4)虚拟患者临床试验的构建。
2.根据权利要求1所述的酮体动力学模型的建立方法，其特征在于，步骤(1)中所述动力学模型中，游离脂肪酸的生成由高浓度胰高血糖素和胰岛素效应室x浓度来调控，而其消除过程受到血糖浓度的影响；
3.根据权利要求1所述的酮体动力学模型对的建立方法，其特征在于，步骤(2)中所述模型的参数估计将分为四种代谢学实验情况下分别进行：外源性输注胰高血糖素实验、高胰岛素正常葡萄糖钳夹实验、口服糖耐量实验和静脉糖耐量实验。
4.根据权利要求1所述的酮体动力学模型的建立方法，其特征在于，步骤(4)中虚拟患者临床实验是一种通过计算机模拟模拟人体生理来预测药物在机体中行为、效应乃至毒副作用的方式；构建的酮体动力学模型中，正常人群和患者人群的主要差异通过胰岛素敏感性参数kif和肝生酮能力相关参数kinflu来区分，构建出的虚拟患者可通过蒙特卡罗模拟的方式进行虚拟患者临床试验；将临床真实的代谢学实验数据与通过虚拟患者临床试验得到的数据进行验证比对，可以对模型进行检验校正。
5.一种酮体动力...
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