【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物合成的，具体涉及一种瑞博西尼中间体的合成方法。
技术介绍
1、瑞博西尼（ribociclib，cas：1256963-02-6）是诺华公司研发的一种cdk4/6蛋白激酶抑制剂，其与细胞周期蛋白结合，促进细胞周期时相转变，启动dna合成，调控细胞转录。cdk4/6抑制药可将肿瘤细胞阻滞于细胞周期的第一阶段，从而起到抑制肿瘤增殖的作用。2017年3月经fda批准用于乳腺癌的治疗。临床前常规肝微粒体孵育主要代谢产物为m4和m15，临床前大鼠和犬体内adme研究发现该药物在体内广泛代谢，血浆中占比最高的代谢产物为m13，大鼠auc血浆m13占比38%。
2、中间体2-氯-7-环戊基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸是合成瑞博西尼的关键中间体之一，结构如下：
3、。
4、申请号为202311110841.3的专利中公开了合成上述中间体的方法，其采用了5-溴-2,4-二氯嘧啶作为起始原料，先反应生成5-溴-2-氯-n-环戊基嘧啶-4胺，然后钯催化与丙炔醇偶联获得3-(2-氯-4-环戊氨基-嘧啶-5-基)-丙-2-炔-1-醇；然后分子内环合生成(2-氯-7-环戊基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-甲醇。(2-氯-7-环戊基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-甲醇经过两次氧化，先使用二氧化锰将醇羟基氧化成醛基，得到2-氯-7-环戊基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛，然后再使用过硫酸氢钾将醛基氧化生成羧基，得到2-氯-7-环戊基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧
技术实现思路
1、针对现有技术中存在的合成瑞博西尼中间体时，氧化步骤复杂、产物收率低等问题，本专利技术提供一种瑞博西尼中间体的合成方法。本专利技术采用一步法可直接将(2-氯-7-环戊基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-甲醇氧化合成2-氯-7-环戊基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸，所得产物的纯度高，后处理简便，产物收率高，并且过滤的，母液可提纯得到副产物碘苯。
2、本专利技术技术方案如下：
3、一种瑞博西尼中间体的合成方法，制备路线如下：
4、；
5、包括以下步骤：
6、化合物1通过ibd（碘苯二乙酸）和tempo（2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物）一锅法一步直接氧化成化合物3。
7、进一步的，化合物3还包括经醋酸打浆纯化的过程。
8、进一步的，具体方法如下：
9、向化合物1中加入乙腈、四氢呋喃和水ⅰ，控制温度在20~30℃，搅拌下加入环己烯和tempo，然后分批加入ibd，20~30℃保温反应10h后检测化合物2/化合物3≤1.0%；检测合格后加入水ⅱ，搅拌析晶后过滤，经干燥得化合物3。
10、进一步的，以化合物1投料量计，环己烯的用量为1~1.1mol/mol。
11、进一步的，以化合物1投料量计，tempo的用量为0.1~0.2mol/mol。
12、进一步的，以化合物1投料量计，ibd的用量为2.0~2.5mol/mol。
13、进一步的，以化合物1投料量计，乙腈的用量为6~8ml/g；四氢呋喃用量为1~2ml/g；水ⅰ的用量为0.5~1ml/g；水ⅱ的用量为2~3ml/g。
14、本专利技术的有益效果在于：
15、本专利技术采用一锅法将化合物1的羟基直接氧化成羧酸得到化合物3；该方案优势为可经过反应直接一步得到高纯度化合物3，收率达到95%，且母液可提纯得到副产物碘苯。
本文档来自技高网...【技术保护点】
1.一种瑞博西尼中间体的合成方法，其特征在于，制备路线如下：
2.如权利要求1所述的瑞博西尼中间体的合成方法，其特征在于，获得化合物3后还包括经醋酸打浆纯化的过程。
3.如权利要求1所述的瑞博西尼中间体的合成方法，其特征在于，具体方法如下：
4.如权利要求3所述的瑞博西尼中间体的合成方法，其特征在于，以化合物1投料量计，环己烯的用量为1~1.1mol/mol。
5.如权利要求3所述的瑞博西尼中间体的合成方法，其特征在于，以化合物1投料量计，2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物的用量为0.1~0.2mol/mol。
6.如权利要求3所述的瑞博西尼中间体的合成方法，其特征在于，以化合物1投料量计，碘苯二乙酸的用量为2.0~2.5mol/mol。
7.如权利要求3所述的瑞博西尼中间体的合成方法，其特征在于，以化合物1投料量计，乙腈的用量为6~8mL/g，四氢呋喃用量为1~2mL/g，水Ⅰ的用量为0.5~1mL/g。
8.如权利要求3所述的瑞博西尼中间体的合成方法，其特征在于，水Ⅱ的用量为2~3mL/g。p>...
【技术特征摘要】
1.一种瑞博西尼中间体的合成方法，其特征在于，制备路线如下：
2.如权利要求1所述的瑞博西尼中间体的合成方法，其特征在于，获得化合物3后还包括经醋酸打浆纯化的过程。
3.如权利要求1所述的瑞博西尼中间体的合成方法，其特征在于，具体方法如下：
4.如权利要求3所述的瑞博西尼中间体的合成方法，其特征在于，以化合物1投料量计，环己烯的用量为1~1.1mol/mol。
5.如权利要求3所述的瑞博西尼中间体的合成方法，其特征在于，以化合物1投料量计，2,...
【专利技术属性】
技术研发人员：巩长胜，焦伟超，林泉生，邢钊，
申请(专利权)人：山东邹平大展新材料有限公司，
类型：发明
国别省市：
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